Цитокины и иммунный ответ при инфекционных заболеваниях

При попадании микроорганизмов активируется альтернативный путь активации системы комплемента. Нейтрофилы и макрофаги, удаляют патогены с помощью фагоцитоза. В месте инфекции секретируются медиаторы воспаления, которые локально активируют экспрессию молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1, Е-селектина и L-селектина) кровеносных сосудов и обеспечивают адгезию и плотное связывание нейтрофилов и активированного эндотелия. В ответ на действие таких хемоаттрактантов, как IL-8 и MIP-1α, нейтрофилы проникают в пространство между эндотелиальными клетками сосудов (диапедез). Хемоаттрактанты формируют в ткани градиент концентрации. Активированные нейтрофилы мигрируют вдоль этого градиента до места инфекции, где они разрушают патоген.

Некоторые макрофаги, называемые резидентными или фиксированными, постоянно находятся в тканях, другие мигрируют из кровотока. Активация различными медиаторами способствует уничтожению патогенов макрофагами. INF-γ, продуцируемый NK-клетками, повышает экспрессию молекул II класса главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) на поверхности клеток, усиливает фагоцитоз и механизмы уничтожения. Молекулы патогенов, такие как липополисахариды (ЛПС), в больших количествах присутствующие на поверхности грамотрицательных бактерий, вызывают гиперактивацию макрофагов, приводящую к секреции провоспалительных ЦК – IL-1, IL-6 и TNF-α, и усилению фагоцитоза.

При репликации вируса в клетке, двуспиральная вирусная РНК индуцирует продукцию IFN-α и -β. Эти ЦК оказывают различные эффекты на продукцию IFN-γ и вызывают прекращение синтеза белка в инфицированной клетке, тем самым не допуская продукцию вирусных белков. IFN-α и -β способствуют активации NK-клеток, разрушающих инфицированные клетки с помощью специальных белков, таких как перфорин и протеазы гранзимы. При секреции в непосредственной близости от инфицированной клетки, перфорин образует поры в ее мембране, сквозь которые гранзимы попадают в клетку и индуцируют апоптоз. Это происходит путем расщепления каспаз, в особенности каспазы-3, которая, в свою очередь, активирует ДН-Казу. Этот фермент вызывает деградацию ДНК, индуцирующую апоптотические каскады. Гранзим В также расщепляет внутриклеточный белок Bid, под действием которого белки Bax и Bak повышают проницаемость митохондриальной мембраны. Это приводит к выходу цитохрома С и образованию каспазы-9.

ЦИТОКИНЫ И ПРИОБРЕТЕННЫЙ ИММУНИТЕТ

Если активности врожденного иммунитета не достаточно для элиминирования патогена, АГ -презентирующие клетки (АПК), особенно дендритные, захватывают патоген и мигрируют к периферическим лимфоидным тканям, где активируют лимфоциты и инициируют адаптивный иммунный ответ. Важным этапом активации Т-клеток является индукция экспрессии белков клеточной поверхности, известных как костимуляторные лиганды и молекулы. К таковым относятся В7.1/CD80 и В7.2/CD86. Некоторые внутриклеточные патогены могут индуцировать секрецию IL-12 дендритными клетками и макрофагами. IL-12 способствует активации Th1, которые, в свою очередь, продуцируют IL-2, IFN-γ и TNF-β, активируют цитотоксические Т-клетки и макрофаги, играя важную роль в иммунном ответе на вирусную и другую внутриклеточную инфекцию. Th1 также секретируют IL-3 и GMCSF, стимулируя костный мозг к продукции большого количества лейкоцитов.

С другой стороны, активированные IL-4 Th2, секретируют IL-4-6, IL-10 и IL-13, которые стимулируют продукцию АТ В-клетками. АТ и активированные лимфоциты мигрируют к месту инфекции для элиминации патогена. Они нейтрализуют токсины и опсонизируют АГ для облегчения фагоцитоза. Th активируют макрофаги, повышая эффективность разрушения фагоцитированных патогенов, особенно тех, которые устойчивы к деструкции в фаголизосомах.

ЦИТОКИНЫ И ВОСПАЛЕНИЕ

Механизм процесса воспаления состоит из нескольких этапов. На третьем, заключительном этапе на поверхности эндотелиальных клеток, на внутренней стенке капилляров, активируются молекулы адгезии (Е-и L-селектины, ICAM-1, VCAM-1). Через соответствующие молекулы лейкоциты прикрепляются к эндотелию и проскальзывают между клетками. Этот процесс называется диапедез. Эти события запускаются и усиливаются большим количеством медиаторов воспаления. Активированные макрофаги и лейкоциты секретируют провоспалительные ЦК, такие как TNF-α, IL-6, IL-1, хемокины (IL-8). Эти ЦК циркулируют в кровотоке и стимулируют секрецию белков острой фазы, например, С-реактивного белка (СРБ или англ. СRP). В норме воспаление очень тонко регулируется ЦК, проявляющими как провоспалительные свойства (IFN-γ, IL-12), так и действующими как отрицательные регуляторы, ингибируя воспаление (IL-10). Эта точная регуляция очень важна для предотвращения обширного разрушения ткани. Если агент, вызвавший воспаление, не удаляется, то воспалительный процесс продолжается, становится хроническим, приводя к значительному разрушению ткани. К воспалительным заболеваниям относятся ревматоидный артрит (РА), рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника, псориаз, астма и др. Тяжелые системные инфекции могут приводить к развитию синдрома острой дыхательной недостаточности (ARDS), шоку, полиорганной недостаточности. Такой избыточный воспалительный ответ является синдромом системной воспалительной реакции (ССВР).