Общие понятия и история изучения.

Цитокины являются биологически активными факторами, продуктами очень многих клеток различных тканей и органов, они вырабатываются клетками в процессе их жизнедеятельности в ответ на внешние воздействия [1–2]. Только у отдельных цитокинов синтез носит конститутивный характер. Являясь ответом на различного рода воздействия, продуцируемые клетками цитокины выступают в роли регуляторов всех основных этапов жизнедеятельности, очевидно, любой клетки организма, модулируя процессы пролиферации, дифференцировки, миграции, специализированного функционирования, апоптоза.

Пролиферация - разрастание ткани организма путём размножения клеток делением.

Дифференцировка - процесс реализации генетически обусловленной программы формирования специализированного фенотипа клеток, отражающего их способность к тем или иным профильным функциям. Дифференцировка меняет функцию клетки, её размер, форму и метаболическую активность. В процессе дифференцировки менее специализированная клетка становится более специализированной. Например, моноцит развивается в макрофаг.

Рисунок 1. (a) экспрессия цитокинов и их рецепторов строго регулируется; (b) цитокины могут действовать аутокринным (та же клетка), паракринным (близость) и эндокринным (большое расстояние) способами.

Цитокины - это низкомолекулярные регуляторные белки или гликопротеины, секретируемые иммунными клетками (моноцитами, макрофагами, Т-лимфоцитами, В-лимфоцитами, клетками-киллерами и т.д.) и различными другими клетками (эндотелиоцитами, эпителиальными клетками, фибробластами и т.д.) в организме в ответ на ряд стимулов. Эти белки помогают регулировать развитие иммунных эффекторных клеток, а некоторые цитокины обладают своими собственными эффекторными функциями (Рис. 1а). Определенный цитокин может связываться с рецепторами на мембране той же самой клетки, которая его секретировала, оказывая аутокринное действие; он может связываться с рецепторами на клетке-мишени в непосредственной близости от клетки-продуцента, оказывая паракринное действие; в некоторых случаях он может связываться с клетками-мишенями в отдаленных частях тела, оказывая эндокринное действие (Рис. 1b).

По структурным особенностям и биологическому действию все цитокины делятся на несколько самостоятельных групп: гемопоэтины, цитокины ФНО-семейства, хемокины. Изученность цитокинов, составляющих различные группы, неодинакова. Наиболее полная информация получена для цитокинов трех групп – гемопоэтинов, интерферонов и цитокинов ФНО-семейства.

Изучение цитокинов началось в 40-е годы ХХ века. Именно тогда были описаны первые эффекты кахектина – фактора, присутствовавшего в сыворотке крови и способного вызывать кахексию или снижение веса тела. В дальнейшем данный медиатор удалось выделить и показать его идентичность фактору некроза опухолей (ФНО) (Tumor Necrosis Factor, TNF). В то время изучение цитокинов проходило по принципу обнаружении какого-либо одного биологического эффекта, служившего отправной точкой для названия соответствующего медиатора. Интерлейкин 1 (IL-1) вследствие своей способности повышать температуру тела вначале назывался эндогенным пирогеном в противовес бактериальным липополисахаридам (ЛПС), считавшимся экзогенными пирогенами [3].

Следующий этап изучения цитокинов, относящийся к 60–70-м годам, связан с очисткой природных молекул и всесторонней характеристикой их биологического действия. К этому времени относится открытие Т-клеточного ростового фактора (T-cell growth factors, TCGF), известного теперь как интерлейкин 2 (IL-2), и целого ряда других молекул, стимулирующих рост и функциональную активность Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов и других типов лейкоцитов.

В 1979 г. для их обозначения и систематизации был предложен термин «интерлейкины», то есть медиаторы, осуществляющие связь между лейкоцитами. Однако очень скоро выяснилось, что биологические эффекты цитокинов распространяются далеко за пределы иммунной системы, и поэтому более приемлемым стал ранее предложенный термин «цитокины» [3], сохранившийся и по сей день. Революционный поворот в изучении цитокинов произошел в начале 80-х годов после получения рекомбинантных молекул, полностью повторявших биологические свойства природных цитокинов. Важной вехой в истории цитокинов стало клиническое применение рекомбинантных интерферонов (ИФН) и особенно рекомбинантного IL-2 для лечения рака. 90-е годы ознаменовались открытием субъединичного строения рецепторов цитокинов и формированием понятия «цитокиновая сеть», а также открытием новых цитокинов путем генетического анализа.