Цитокины и иммунный ответ на местном уровне

Цитокины, в первую очередь, регулируют развитие местных защитных реакций в тканях с участием различных типов клеток крови, эндотелия, соединительной ткани и эпителия. Защита на местном уровне развивается путем формирования типичной воспалительной реакции с ее классическими проявлениями – развитием отека, покраснением, появлением болевого синдрома и нарушением функции. Воспаление развивается в ответ на повреждение и проникновение в ткани патогенов при участии провоспалительных цитокинов, к которым относятся IL-1, ФНО, IL-6, хемокины и некоторые другие цитокины [16–24].

Перечисленные цитокины синтезируются в очаге воспаления, главным образом, макрофагальными клетками, активированными компонентами клеточной стенки патогенов, а также в ответ на повреждение тканей. Они вызывают активацию эндотелия, приводящую к увеличению проницаемости, повышению экспрессии адгезионных молекул и усилению прокоагулянтной активности [25–27]. При этом происходит выброс низкомолекулярных медиаторов воспаления, таких как гистамин, простагландины и др., ответственных за развитие воспалительной реакции в полном объеме [24]. Хемокины усиливают направленную миграцию лейкоцитов в очаг воспаления и вместе с другими цитокинами увеличивают их функциональную активность – фагоцитоз и продукцию кислородных радикалов, направленную на элиминацию патогена [28–30]. Одновременно провоспалительные цитокины активируют метаболизм соединительной ткани, стимулируют пролиферацию фибробластов и клеток эпителия, что чрезвычайно важно для заживления повреждения и восстановления целостности ткани. Таким образом, на местном уровне цитокины ответственны за все последовательные этапы развития адекватного ответа на внедрение патогена, обеспечение его локализации и удаления, а затем восстановления поврежденной структуры тканей, где бы ни развивалась воспалительная реакция. Последовательные этапы формирования воспалительной реакции изучены достаточно хорошо, однако до последнего времени были неизвестны клеточные рецепторы, передающие активационные сигналы после взаимодействия с различными бактериальными патогенами или компонентами их клеточных стенок. Лишь в последние годы выяснилось, что эта функция связана с Toll-белками, которые экспрессированы на поверхностных мембранах многих типов лейкоцитов, особенно макрофагов и дендритных клеток (см. дополнительно: Toll-подлобные рецепторы во врожденном и адаптивном иимунитете).

Toll-белки ответственны за активацию синтеза провоспалительных цитокинов IL-1, ФНО и др. По сути, семейство молекул IL-1 использует тот же путь активации клеток, который осуществляется и при первичном распознавании патогенов Toll-белками, и это нужно для усиления сигнала к развитию защитной воспалительной реакции. ЛПС, пептидогликаны, зимозан и другие компоненты клеточных стенок различных микроорганизмов запускают синтез IL-1 и ряда других провоспалительных цитокинов в макрофагах. В свою очередь, IL-1 способен вызывать продукцию тех же провоспалительных цитокинов и самого себя.

IL-1 практически повторяет все биологические эффекты ЛПС как на местном, так и на системном уровне. Рецепторы к IL-1 обнаружены на многих типах клеток, находящихся в различных органах. Это подтверждается и спектром биологической активности IL-1, включающей активацию кроветворения, всех типов клеток иммунной системы, эндокринной системы и ЦНС [15, 31, 32]. Последние данные по изучению роли Toll-белков в развитии защитных реакций позволяют предположить, что IL-1 служит не просто медиатором действия ЛПС в организме, но является амплификатором развития защитных реакций, используя гомологичные рецепторы и полностью идентичные внутриклеточные сигнальные системы.

ЦИТОКИНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ

Цитокины могут действовать только на клетки-мишени, которые экспрессируют для них рецепторы. Часто экспрессия цитокиновых рецепторов, как и сама продукция цитокинов, активно регулируется, поэтому покоящиеся клетки либо не экспрессируют данный рецептор, либо экспрессируют версию этого рецептора с низкой или малой аффинностью. Примером последнего положения может служить рецептор для IL-2, который может экспрессироваться на мембране клеток либо в качестве димера, обладающего малой аффинностью (β- и у-цепи), либо в виде тримера с высокой аффинностью, содержащего три субъединицы а, β и у. Интерлейкин-2 способен индуцировать на активированных клетках экспрессию высокоаффинного IL-2-рецептора — свойство, уникальное для Т-клеток, подвергавшихся антигенной стимуляции. Достаточно сказать, что регуляция количества рецепторов, экспрессированных на мембране клетки-мишени, и/или формы экспрессируемого рецептора способствует тому, что только популяция активированных клеток-мишеней ответит на цитокин(ы) в данном микроокружении.

Рецепторы к цитокинам можно разделить на ряд семейств в соответствии со свойствами рецепторных белков: семейство цитокиновых рецепторов 1 класса; семейство цитокиновых рецепторов II класса; суперсемейство рецепторов TNF; рецепторы суперсемейства иммуноглобулинов; семейство хемокиновых рецепторов.