Понижающих нейрогенный тонус сосудов

 

Эти средства снижают системное артериальное давление (САД) преимущественно за счет понижения нейрогенного тонуса сосудов и, как следствие, общего периферического сопротивления (ОПС).

 

Лекарственные средства

- центрального действия (клофелин, метилдофа)

- ганглиоблокаторы (пентамин)

- симпатолитики (резерпин, октадин)

- неселективные α₁, α₂-адреноблокаторы (фентоламин)

- нейролептики-атарактики с неселективной α₁, α₂-адреноблокаторующей активностью (дроперидол)

- селективные α₁-адреноблокаторы (празозина гидрохлорид)

 

Из рис. 3 видно, что все антигипертензивные нейротропные средства перечислены сверху вниз по уровню их действия в организме. Детально механизмы действия будут рассмотрены ниже.

 

 

 

Рис. 3. Место действия антигипертензивных нейротропных средств

 

 

Антигипертензивные средства центрального действия (клофелин, метилдофа)

 

Механизм действия. Клофелин проникает через гематоэнцефалический барьер и активирует α₂-адренорепцепторы, расположенные на нейронах чувствительного ядра блуждающего нерва (ядро солитарного тракта; рис. 4). При этом нейроны чувствительного ядра переходят в возбужденное состояние и, в свою очередь:

- возбуждают нейроны вегетативного ядра блуждающего нерва, откуда импульсы по блуждающему нерву распространяются к сердцу и приводят к уменьшению частоты и силы сердечных сокращений. Выше мы уже говорили о том, что это приводит к уменьшению МОК и, как следствие, уменьшению САД.

 

↓силы сердечных сокращений → ↓ударного объема сердца → ↓МОК → ↓САД

↓частоты сердечных сокращений

 

- возбуждают тормозные вставочные нейроны (тормозные интернейроны), которые затормаживают работу сосудодвигательного центра. В результате из сосудодвигательного центра перестают поступать нервные импульсы по симпатическим волокнам к артериолам и венулам, что приводит к их расширению. Как мы уже говорили, расширение артериол приводит к уменьшению ОПС и снижению САД. Аналогично, расширение венул приводит к уменьшению венозного возврата и снижению МОК, что приводит к снижению САД.

 

расширение артериол → ↓ОПС → ↓САД

расширение венул → ↓венозного возврата → ↓МОК → ↓САД

 

Следовательно, клофелин снижает артериальное давление как за счет уменьшения ОПС, так и за счет снижения МОК.

Метилдопа поступает в мозг и под влиянием фермента ДОФА-декарбоксилазы превращается в α-метил-норадреналин (так называемый, ложный медиатор). Последний активирует α₂-адренорепцепторы, расположенные на нейронах чувствительного ядра блуждающего нерва (ядро солитарного тракта) → дальше механизм действия аналогичен клофелину.

 

Краткая характеристика препаратов. При приема клофелина внутрь максимальный гипотензивный эффект развивается через 2 – 4 ч, действие длится до 8 ч. При внутривенном введении гипотензивный эффект развивается через 3 – 5 мин, достигает максимума через 15 – 20 мин, длится 4 – 8 ч. При использовании в виде трансдермальных патчей 1 наклеенный патч снижает давление в течение 7 дней. Из приведенной информации следует, что клофелин может использоваться как для хронического лечения артериальной гипертензии, так и для купирования гипертонических кризов.

 

Внимание! В свое время было обнаружено, что после введения в организм клофелин стимулирует α₂-адренорецепторы сосудов, приводя сначала к увеличению ОПС и САД, а лишь затем к развитию центрального гипотензивного эффекта. Данный факт породил много споров и разногласий о возможностях клинического применения клофелина. Однако, практика показала, что опасения были во многом излишними. При приеме клофелина внутрь первоначальное повышение САД вовсе не наблюдается, а при внутривенных инъекция кратковременный подъем давления возможен лишь в случае, когда введение раствора осуществляется быстро. Если же следовать инструкции к препарату – вводить клофелин внутривенно медленно в течение 3 – 5 мин, то первоначальное повышение САД не наблюдается.

 

При приеме метилдофы внутрь максимальный гипотензивный эффект развивается через 4 – 6 ч и длится 12 – 24 ч. При внутривенном введении гипотензивный эффект развивается через 2 – 3 ч, достигает максимума через 3 – 5 ч, длится 6 – 10 ч. Из сказанного следует, что метилдофа может использоваться только для хронического лечения артериальной гипертензии.

уменьшение частоты и силы сердечных сокращений

 

Рис. 4. Механизм действия клофелина и метилдофы.

 

Показания.

1. Хроническое лечение (профилактика) артериальной гипертензии (клофелин, метилдофа)

2. Купирование гипертонического криза (клофелин).

 

Внимание! Поскольку клофелин и метилдофа не влияют на почечный кровоток и клубочковую фильтрацию (а по некоторым данным, даже улучшают их), то эти средства особенно полезны для лечения артериальной гипертензии, связанной с заболеваниями почек.

 

 

Побочные эффекты.

1. Ортостатический коллапс (резкое снижение артериального давления при переходе в вертикальное положение) (клофелин, метилдофа).

2. Синдром отмены (резкий подъем САД после резкой отмены препарата) (клофелин, метилдофа). Отсюда следует, что прием этих препаратов нужно отменять постепенно

3. Угнетение ЦНС – вялость, сонливость, иногда депрессия (клофелин, метилдопа). Точный механизм этого эффекта до конца не выяснен. Однако, предполагают, что это связано либо с активацией пресинаптических α₂-адренорецепторов (в прошлом семестре мы с вами учили, что это приводит к ограничению выброса из пресинаптических окончаний норадреналина – возбудительного медиатора ЦНС), либо с активацией постсинаптических α₂-адренорецепторов (что прямо затормаживает функцию некоторых нейронов ЦНС).

 

Внимание! Способность клофелина сильно снижать артериальное давление + угнетение ЦНС + усиление эффектов клофелина при приеме алкоголя используется злоумышленниками с целью ограбления или изнасилования, например, в купе поезда. Человеку, мирно едущему в поезде, в чай, пиво и др. напитки подмешивают клофелин, после чего у человека появляются сонливость, оглушенность, заторможенность, затем - сопор и кома. Понятно, что в этом состоянии человек не может оказывать сопротивление и становится жертвой злоумышленников.

КАК СЕБЯ ОБЕЗОПАСИТЬ? Нужно соблюдать очень простые правила. 1. Не пить алкогольные напитки вместе с незнакомыми людьми или в их присутствии. 2. Все остальные напитки, которые у вас есть с собой, должны находиться под вашим непрерывным вниманием (не годится, например, вариант, оставить в купе начатую бутылку кока-колы и пойти покурить. Возьмите ее с собой или уберите так далеко, чтобы малейшие попытки доступа к ней были для вас очевидны).  

 

Внимание! Следующие группы средств – ганглиоблокаторы, симпатолитики и различные α-адреноблокаторы мы учили в прошлом семестре. Так что, сейчас нам их нужно просто повторить.

Ганглиоблокаторы (пентамин)

Механизм действия. В норме ацетилхолин связывается с N-холинорецептором, что приводит к открытию сформированного им натриевого канала. В результате генерируется потенциал действия. Пентамин, не оказывая никакого влияния на место связывания ацетилхолина и N-холинорецептора, прямо блокирует натриевые каналы, нарушая генерацию потенциала действия (рис. 5). (То есть, пентамин неконкурентно блокирует N-холинорецепторы вегетативных ганглиев).

Вследствие блокады симпатических ганглиев по симпатическим нервам к артериолам и венулам перестают поступать нервные импульсы. С одной стороны, это приводит к расширению артериол и, соответственно, снижению ОПС и САД. С другой стороны, расширяются венулы, что ведет к уменьшению венозного возврата, снижению МОК и САД.

расширение артериол → ↓ОПС → ↓САД

расширение венул → ↓венозного возврата → ↓МОК → ↓САД

 

Следовательно, пентамин снижает артериальное давление как за счет уменьшения ОПС, так и за счет снижения МОК.

 

ганглиоблокатор

N-холинорецептор со сформированным им натриевым каналом

Рис. 5. Неконкурентное связывание ганглиоблокатора с N-холинорецептором.

 

Краткая характеристика пентамина. Пентамин внутрь не применяют. При внутривенном введении действие развивается через 5 – 15 мин, достигает максимума через 30 мин, длится до 4 ч. В связи с большим количеством побочных эффектов и быстрым развитием привыкания используют только для купирования гипертонических кризов.

\