Действиенасистемукровиииммунотоксичность

Прирегулярномупотребленииэтанолнарушаетвсасывание, депонированиеиметаболизмвитамина B₁₂ ифолиевойкислотысопасностьюмакроци-тарнойанемии. Нередкоразвиваютсятромбоцитопения, вакуолизацияклеток - предшественниковмиелоидногоилимфоидногоросткакроветворения. B кровипоявляютсябезуглеводистый (десиализированный) трансферрин (соединениетрансферринасацетальдегидом) имодифицированныйацетальде-гидомгемоглобин.

Прихроническомалкоголизметормозитсямиграциялейкоцитоввочагвоспаления, повышаетсяпродукцияиммуноглобулинов, образуютсяантителакнеоантигенам, такимкакалкогольныйгиалинибелки, поврежденныеацетальдегидомисвободнымирадикалами. АцетальдегидсенсибилизируетТ-лимфоцитыиповышаетихцитотоксическиесвойства, стимулируетпродукциюΦΗΟαиинтерлейкинов-1, -6, -8. Этанолуменьшаетрезистентностькинфекции.

Алкогольныйсиндромплода

Алкогольныйсиндромплодаформируетсяпризлоупотребленииалкоголемвпериодбеременности. Еготипичныесимптомы - микроцефалия, гипоплазияверхнейгубы, короткийнос, дефектыконечностей, сердцаиполовыхорганов. У 12% детей, рожденныхматерями, злоупотреблявшимиалкоголемвовремябеременности, диагностируютнедоразвитиеголовногомозгаислабоумие. Критическоеколичествоэтанола, вызывающеепорокиразвития, составляет 60-80 гвнеделю (впересчетенаабсолютныйэтанол).

Механизмыэмбриотоксическогоитератогенногодействияэтанола - мутациигеноввполовыхклеткахженщинимужчин; прямоетоксическоедействиеэтанолаиацетальдегиданаметаболическиепроцессыуплода; нарушениекровообращениявплаценте; калорийная, белковаяивитаминнаянеполноценностьпитаниябеременной.

 

ХРОНИЧЕСКИЙАЛКОГОЛИЗМ

Этанолприсистематическомупотреблениивызываеттипичныесимптомынаркомании - психическую, физическуюзависимостьипривыкание. Дляхроническогоалкоголизмахарактерныэмоциональнаялабильность, прогрессивноеослаблениеинтеллектаипамяти, искажениевосприятия. Убольныхизменяетсячувствительностькэтанолу: концентрациявплазме 3-4 г/лнесопровождаетсяугнетениемЦНС.

Патогенезхроническогоалкоголизмаобусловленнарушениемфункциймедиаторныхсистемголовногомозга. Наэтапеэйфориииповышениядвигательной активностиэтанолстимулируетсинтезивыделениедофаминавсистемеположительногоподкрепления - синапсахприлегающегоядрапереднегостриатумаивентральногоядрапокрышкисреднегомозга, активирующихлимбическуюсистему, префронтальнуюивисочнуюкору. Постепенно ресурсыдофаминаистощаютсяврезультатеегоинтенсивногометилированияподвлияниемКОМТиокислительногодезаминированияприучастииМАО (нарушаетсясинтезэндогенногоингибитораМАО - белкатрибулина). Дефицитдофаминасопровождаетсяуменьшениемобщеготонуса, работоспособности, депрессией. Приповторномприемеэтанолстимулируетвыбросостаткадофаминаивременноулучшаетсамочувствие. Витогеформируетсяпсихическаязависимость.

Серьезнымповреждающимфакторомявляетсяметаболитэтанола - ацет - альдегид. Онв 30 разтоксичнееэтанола. Какизвестно, альдегиддегидрогеназаокисляетнетолькоацетальдегид, ноибиогенныеальдегиды - продуктыокислительногодезаминированиядофамина, норадреналинаисеротонина. Прихроническом алкоголизмеальдегиддегидрогеназа «отвлекается» наокислениеацетальдегидаименьшеучаствуетвинактивациибиогенныхальдегидов. Биогенныеальдегиды, конденсируясьсмоноаминами, образуютморфиноподоб - ныевеществ а.

 

Ацетальдегидвкомплексесдофаминомобразуетгаллюциногентетраги-дроизохинолиновойструктуры - сальсолинол. Приконденсацииацетальде-гидассеротониномобразуетсяингибиторМАОβ-карболиновойструктурысосвойствамигаллюциногена - гармалин. Этигаллюциногеныповышаютвыделениеэнкефалиновиβ-эндорфинаипрямоактивируютопиоидныерецепторы (рис. 22.2).

Этанолусиливаетдействиевозбуждающегомедиатораглутаминовойкислотына NMDA-рецепторы, активируясайтсвязыванияглицинанаэтихрецепторах. NMDA-рецепторыоткрываюткальциевыеканалыиповышаютвходСа²⁺ внейроны, чтосопровождаетсянабуханием, повреждениеммитохондрийилизосомигибельюнейронов.

Воздержаниеотупотребленияэтанолавызывает убольныххроническималкоголизмом абстинентныйсиндром. Егоклиническиесимптомыпоявляютсяпоэтапно.

► Перваястадия (началочерез 8 ч, длительностьдо 48 ч): алкогольнаяжажда, раздражительность, тревога, нарушениевосприятия, расстройствосна, головнаяболь, головокружение, потливость, тахикардия, повышениеАД, анорексия, тошнота, рвота.

► Втораястадия (втечение 48-72 ч): усилениепроявленийпервойстадии, генерализованныйтремор, иллюзии, слуховые, тактильныеизрительныегаллюцинации.

► Третьястадия (втечение 72-105 ч): психомоторноевозбуждение, бред, галлюцинации, дезориентация, клонико-тоническиесудороги, повышениетемпературытелаиАД, аритмия, профузноепотоотделение.

Тяжелаяформаабстинентногосиндромаполучиланазваниеалкогольногоделирияилибелойгорячки (лат. delirium tremens - трясущеесяпомрачение). Почемувназваниипоявилосьприлагательное«белая», точнонеизвестно. Возможно, оноотражаетбледностькожиучастибольных, хотявбольшинствеслучаевхарактернагиперемиякожилицаигруди.

Длякупированияабстинентногосиндроманеобходимыдезинтоксикаци - онныемероприятия - введениепрепаратоввитаминовВ ₁, В ₆, В ₁₂, никотиновойиаскорбиновойкислоты, метадоксина, электролитов, анксиолитиков, ликвидацияметаболическогоацидоза, форсированныйдиурез, гемодиализ, плазмаферез.

Лечениехроническогоалкоголизмадолжноосновыватьсянадобровольномсогласиипациентов, ихактивномсотрудничествесврачом, полномотказеотупотребленияалкоголя. Используютфармакотерапевтические, психотерапевтическиеисоциальныеметоды.

Длясенсибилизирующейаверсивнойтерапииприменяютингибиторыальдегиддегидрогеназы - дисульфирам и цианамид. Онинарушаютокислениеацетальдегидаивызываютегонакоплениеворганизме. Приприемеэтаноланафонедействиядисульфирамаицианамидавозникаютгиперемиялица, шеи, груди («краснаяболезнь»), пульсирующаяголовнаяболь, одышка, страхсмерти, судороги, потливость, тахикардия, больвобластисердца, ортостати-ческоеснижениеАД, слюнотечение, тошнота, рвота. Приступвегетативныхрасстройствразвиваетсяпослеупотреблениялюбыхсодержащихалкогольпродуктовипрепаратов, включаяприправы, ферментированныйуксус, сиропыоткашля, настойки, экстракты, лосьоныдлявтираниявкожу. Убольныхформируетсяотрицательныйусловныйрефлекснаприемалкоголя.

Сенсибилизирующийэффектдисульфираманаступаетчерез 12 чидлится 10-14 ч. Латентныйпериодобусловленегопреобразованиемвактивныйметаболитдиэтилтиометилкарбамат. Цианамидвызываетсимптомыинтоксикацииацетальдегидомспустя 45-60 мин, продолжительностьегодействия - 12 ч.

Дисульфирамиспользуюткакантиоксидантвпроизводстверезины. Вконце 1940-хгодовдвадатскихтерапевтаизучалинасебепротивогельминтноедействиедисульфирама. Ониобратиливниманиенаплохоесамочувствиепослеприемаалкогольногококтейляипредположили, чтодисульфирамизменяетреакциюорганизманаэтанол. Этиврачипровелиэкспериментальныеиклиническиеисследованияди-сульфирамакаксредствадлялеченияхроническогоалкоголизма.

 

аАктивныйметаболитдисульфирамдиэтилтиометилкарбаматнеобратимоин-гибируетальдегиддегидрогеназумитохондрийицитозоляклеток, атакжесвязываетмедь, цинкидругиеметаллывхелатныекомплексы, поэтомунарушаетфункцииме-таллосодержащихферментов - алкогольдегидрогеназыидофамин-Р-гидроксилазы. Крометого, онтормозитсинтезнорадреналинавнервныхокончаниях, ингибируеттиоловыеферментыицитохромР450 печени.

Приприемеэтаноланафонедействиядисульфирамаконцентрацияацетальдеги-давплазмев 5-10 разпревышаетконцентрацию, создаваемуюприупотребленииодногоэтанола. Пробасдисульфирамомзаканчиваетсясильнымистощениемисном.

Дисульфирамобладаетгепатотоксичностью, вызываетголовнуюболь, головокружение, вялость, чесночныйилиметаллическийпривкусворту, диспепсию, угре-подобнуюсыпь, крапивницу. Вредкихслучаяхприприемедисульфирамавозникаютпериферическаяневропатия, психоз, ацетонемия, в 10-20 разповышаетсяконцентрацияникеляисвинцавплазме.

Цианамидпереноситсялучшедисульфирама. Изредкаонвызываетусталость, сонливость, лейкоцитоз.

Обасредствапротивопоказаныбольнымсердечно-сосудистымизаболеваниями, припатологиипечениипочек, людямстарше 60 лет, прибеременностиигрудномвскармливании. Дисульфирамненазначаютлицам, работающимсметаллами.

Дляослабленияалкогольноймотивацииистабилизацииремиссииприменяютлекарственныесредства, нормализующиеметаболизмнейромедиаторов:

► антагонистыопиоидныхрецепторовналтрексониналмефен;

► антидепрессантыфлувоксамин, тианептин, тразодон, миртазапин;

► антагонист NMDA-рецепторовсосвойствамиагонистаАМРА-рецепто-ровмемантин;

► анксиолитикигруппыагонистовбензодиазепиновыхрецепторовдиазе-пам, алпразолам, лоразепам, феназепам^*;

► противосудорожноесредствоснормотимическимэффектомкарбама-зепин.

 

Глава 23 СНОТВОРНЫЕСРЕДСТВА

Снотворныесредстваоблегчаютзасыпание, увеличиваютглубинуипродолжительностьсна, применяютсядлялеченияинсомнии (отлат. in - отрицание, somnus - сон).

Бодрствованиевключаетсяиподдерживаетсявосходящейимпульсациейлимбическойсистемыиретикулярнойформациисреднегомозга. Этиструктурыоказываютнакорубольшихполушарийнеспецифическоеактивирующеевлияние. Встволемозгавовремябодрствованияпреобладаютфункциихоли-нергических, адренергических, серотонинергическихиглутаматергическихнейронов. НейроныдорсальногоилатеральногогипоталамусавыделяютпептидныемедиаторыорексиныАиВ (отгреч. orex - аппетит, таккакорексиныучаствуютврегуляцииаппетита). Орексиныактивируютметаботропные, сопряженныес G-белкамирецепторы OX₁ и OX₂. Рецепторы OX₁ повышаютактивностьдофаминергическихнейронов. Продукцияорексиновсниженапринарколепсииикатаплексии¹.

ЭЭГбодрствованиядесинхронизирована - высокочастотнаяинизкоамплитудная, нанейпреобладаетβ-ритм. Нейроныгенерируютпотенциалыдействиянесинхронно, виндивидуальномнепрерывномчастомрежиме.

Сонпредставляетсобойгенетическидетерминированноесостояниетеплокровныхживотныхсзакономернойпоследовательнойсменойполисом-нографическихкартинввидециклов, фазистадий. Продолжительностьснауноворожденныхсоставляет 12-16 чвсутки, увзрослых - 6-8 ч, упожилых - 5-6 ч. Сонвтемноевремясутокнаступаетподвлияниемциркадиан - ныхритмов, генерируемыхсупрахиазматическимядромгипоталамуса. Этоядрообразуетширокиесвязисгипногеннойсистемойстволамозга.

Поданнымполисомнографии (одновременнойрегистрацииЭЭГ, элек-троокулографиииэлектромиографии) иконтролявегетативныхфункцийвструктуреснавыделяютмедленнуюибыструюфазы, объединенныевциклыпо 1,5-2 ч. Втечениеночногоснасменяется 4-5 циклов. Ввечернихциклахбыстрыйсонпредставленоченьмало, вутреннихегодоляувеличивается. Всегомедленныйсонзанимает 75-80%, быстрый - 20-25% продолжительностисна.

¹ Нарколепсияхарактеризуетсядневнымиприступаминепреодолимойсонливостисвнезапнымзасыпанием, нарушениемночногосна, галлюцинациями. Катаплексия - симптомнарколепсии, проявляетсякратковременнымиприступамирезкогоснижениямышечноготонусаприсильныхэмоцияхикошмарнымисновидениями.

СТРУКТУРАСНА

Медленныйсон

Дляобозначениямедленнойфазыснаиспользуютнесколькосинонимичныхтерминов: «медленноволновой», «ортодоксальный», «синхронизированный», «переднемозговой», «сонбезбыстрыхдвиженийглаз», или«не-REM-сон» (отангл. rapid eye movements - быстрыедвиженияглаз). Медленныйсонподдерживаетсясинхронизирующейсистемойталамуса, переднегогипоталамусаиядершва. ВстволемозгапреобладаютфункцииГАМК - исеротонинер - гическихнейронов, выделяютсяаденозинипептидгаламин. Медиаторыугнетаютсистемубодрствования. Глубокийсонсδ-ритмомнаЭЭГрегулируетсяδ-пептидомсна. ЭЭГмедленногоснасинхронизирована - высокоамплитуднаяинизкочастотная. Мозгфункционируеткакансамбльнейронов, которыесинхронногенерируютпачкинизкочастотныхпотенциаловдействия. Разрядычередуютсясдлительнымипаузамимолчания.

Вфаземедленногоснадвиженияглазмедленныеивращательные, впределахфизиологическихграницуменьшаютсятонусскелетныхмышц, температуратела, АД, частотадыханияисердечныхсокращений. Медленныйсоннеобходимдлявосстановленияфункций. Вэтойфазеусиливаютсяанаболическиепроцессы: синтезируютсяАТФ, РНКибелки, выделяютсямелатонин (МТ), гормонроста, пролактин. Дефицитмедленногоснасопровождаетсяхроническойусталостью, тревогой, раздражительностью, ухудшениемумственнойработоспособности, двигательнойнеуравновешенностью.