Химическая структура и свойства ИПП

Все ИПП представляют собой производные а-пиридилметил-сульфинилбензимидазола с различающимися заместителями в пиридиновом и бензимидазольном фрагментах.

Первый блокатор протонной помпы - тимопразол - был синтезирован в 1976 г. Однако из-за выраженных побочных эффектов, выявленных на стадии клинической апробации, препарат не был зарегистрирован.

Омепразол, синтезированный в 1978 г., первый вошел в клиническую практику и на долгое время стал «золотым» стандартом и препаратом № 1 для ингибирования протонной помпы (рис.1).

Вторым ИПП был ланзопразол (с 1992 года, Франция), третьим- пантопразол (с 1994 года в Германии), далее в середине 90-х гг. рабепразол (Великобритания) и эзомепразол (Швеция).

Лансопразол отличается от омепразола только структурой радикалов на пиридиновом и бензимидазольном кольцах (рис. 5).

Рис. 5. Химическая структура лансопразола (слева) и омепразола (справа)

Дальнейшие изменения структуры радикалов привели к созданию новых препаратов – пантопразола и рабепразола (рис.6).

Рис. 6. Химическая структура пантопразола (слева) и рабепразола (справа)

Химические радикалы – «надстройка ядра» – индивидуализируют свойства разных ИПП, вследствие чего они отличаются между собой особенностями метаболизма, быстротой и продолжительностью действия, выраженностью антисекреторного эффекта, клинической эффективностью, переносимостью, лекарственными взаимодействиями.

Омепразол, лансопразол, пантопразол и рабепразол являются рацематами, т. е. представляют собой смесь S- и R-оптических изомеров R (rectus, от латинского «правый» или «по часовой стрелке») и S (sinister — «левый» или «против часовой стрелки»). Изомеры могут отличаться, причем довольно существенно, по биологической активности, т.к. метаболизируются с разной скоростью:

• у омепразола, пантопразола более эффективны левовращающие изомеры,
• у лансопразола и рабепразола - правовращающие изомеры.

Содержание каждого из изомеров в конкретном препарате разное, отсюда и различия в фармакодинамических параметрах различных ИПП.

В 2001 году лауреатами Нобелевской премии по химии стали трое ученых — Вильям Ноулз, Бэрри Шарплесс и Риоджи Нойори за создание новых технологий разделения оптических изомеров. Они разработали метод асимметричного синтеза, для которого предложили специальные катализаторы.

Примером внедрения этих разработок является первый ИПП, состоящий из одного стреоизомера, эзомепразол — это S-изомер омепразола.

Фармакокинетика

После попадания в организм человека ИПП проходят несколько этапов:

Всасывание

• На начальном этапе ИПП являются пролекарством, т.е. они биологически нейтральны и не оказывают никакого действия на организм.

• ИПП, принятые per os, после прохождения через пищевод и желудок, поступают в тонкую кишку. Будучи заключенными в кишечно-растворимую оболочку препараты ИПП растворяются и всасываются в тонкой кишке.

• максимальная концентрация препарата в плазме достигается уже через 1-3 ч после приема одной дозы,

• ИПП не имеют электрического заряда, поэтому после всасывания через кровеносные сосуды свободно циркулируют в крови, проникают через клеточные мембраны и хорошо распределяются по тканям.