Желтуха, вызванная сниженной конъюгацией билирубина

(преимущественно неконъюгированная гипербилирубинемия)

Синдром Жильбера (частота в популяции 2-5%) – наиболее распростра­ненная из наследственных конъюгационных желтух форма. Дефект наследуется по аутосомно-рецессивному типу и для развития заболева­ния больной должен быть гомозиготен по этому аллелю.

Причиной гипербилирубинемии считают снижение проникновения НБ в гепатоцит (до 30% от нормального) и некоторое снижение активности глюкуронилтрансферазы печени. Именно поэтому и отмечают при синдроме Жильбера положительный эффект терапии фенобарбиталом — интенсивность желтухи уменьшается или она исчезает. Обычно диагноз устанавливают в школьном или даже в юношеском возрасте. Подъем НБ в сы­воротке крови у таких больных небольшой; случаев ядерной желтухи не описано.

Желтуха интермиттирует, усили­ваясь при интеркуррентных заболеваниях, после голодания, назначения парацетамола. Диагноз может быть заподозрен случайно при профилактическом осмотре — выявление умеренной желтухи с НБ и отсутствием увеличения печени, селезенки и признаков повы­шенного гемолиза. Прогноз благоприятный. Диагноз ставят на основании длительно держащейся непрямой гипербилирубинемии, анализа родословной, исключения других причин ги­пербилирубинемии.

Синдром Криглера-Наджара характеризуется отсутствием глюкуронил­трансферазы в печени (I тип) или очень низкой ее активностью (II тип, актив­ность около 4-5% нормы). При дефекте I типа, наследующемся по аутосомно-рецессивному типу, желтуха проявляется в первые дни жизни и неуклонно на­растает по интенсивности.

При синдроме Криглера-Наджара I типа НБ в сыворотке крови достигает 428 мкмоль/л и более, в то время как в стуле уровень прямого билирубина менее 10 мг% (при норме 50-100 мг%). При биопсии печени находят полное отсутствие глюкуронилтрансферазы.

Типично развитие ядерной желтухи, отсутствие эффекта от назначения фенобарбитала, но улучшение на фоне фототерапии. По показаниям производят заменное переливание крови.

При синдроме Криглера-Наджара II типа неонатальная гипер­билирубинемия не столь тяжелая, и НБ составляет около 257 мкмоль/л (обыч­но не превышает 376 мкмоль/л). Развитие ядерной желтухи возможно лишь в неонатальном периоде. Дефект конъюгации билирубина обнаруживается обычно у одного из родителей (уровень НБ 34-68 мкмоль/л). В ответ на тера­пию фенобарбиталом гипербилирубинемия и желтуха уменьшаются (вплоть до исчезновения), но после отмены лечения могут рецидивировать.

При обоих ва­риантах желтухи Криглера-Наджара показано назначение препаратов, умень­шающих гепатоэнтерогенную циркуляцию билирубина (агар-агар, холестирамин, энтеросорбенты). В настоящее время разрабатываются новые подходы к лечению желтухи Криглера-Наджара I типа (пересадка печени, а в экспери­менте — пересадка дефектного гена).

Синдром Люцея-Дрискола – глубокий, но транзиторный, неонатальный дефект активности глюкуронилтрансферазы; наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Сыворотка крови матерей таких детей содержит ингибитор активности глюкуронилтрансферазы (в 4-10 раз более активный, чем в сыворотке крови беременных женщин).

Гипербилирубинемия (доминирует НБ) развивается в первые дни жизни, может быть очень выраженной и привести к ядерной желтухе. Если заменное переливание крови, фототерапия проведены вовремя, то прогноз благоприятный, и желтуха исчезает бесследно приблизительно ко 2-й неделе жизни, т.е. ингибирующий конъюгацию билирубина фактор, вероятнее всего, один из гормонов беременности. Диагноз ставят на основании исключения других причин гипербилирубинемии, семейного анамнеза.

Гипотиреоз может быть причиной затяжной неонатальной гипербилирубинемии из-за дефицита активности глюкуронилтрансферазы печени. Желтуха может длится более 3 недель и сочетается с другими признаками врожденного гипотиреоза: пупочной грыжей, отечным лицом, запорами, бледной, сухой, «мраморной» кожей, гипотермией кожи, макроглоссией, мышечной гипотонией, открытым задним родничком, массой тела при рождении более 4000 г. При скрининг-программе концентрация ТТГ ниже 20 мМЕ/л и Т4 выше 120 нмоль/л свидетельствуют об отсутствии врожденного гипотиреоза.

Желтуха от материнского молока (ЖММ) и желтухи грудного вскармливания (ЖГВ). Впервые ЖММ выделена в самостоятельную нозологическую единицу в 1963 г. И.М.Ариасом (I.M.Arias) и соавторами, но многие аспекты генеза, клиники и частоты возникновения остаются неясными. Возникновение желтухи объясняется наличием в грудном молоке бета-глюкуронидаз и неэстерифицированных жирных кислот, которые угнетают нормальный метаболизм билирубина. Частота клинически диагнос­тированных ЖММ – 1:50-200 новорожденных. У 10-30% детей, находящихся на грудном вскармливании, на 2-6-й неделе жизни отмечается желтуха, а гипербилирубинемия сохраняется до 3 месяцев.

Дети с ЖММ имеют хорошие аппетит и прибавки массы тела. Прибавки массы тела у них за 1-2-й месяц жизни доходят до 1,5 кг. У них отсутствует увеличение печени или селезенки и другие признаки повышенного гемолиза, нет никаких неврологических отклонений от нормы. Случаев ядерной желтухи не описано.

Раннее прикладывание к груди и частые кормления (8 раз) уменьшают частоту гипербилирубинемий у новорожденных.

Диагностическим тестом может быть снижение уровня НБ на 85 мкмоль/л и более при прекращении кормления ма­теринским молоком на 48-72 часа. После воздержания от кормления грудью есте­ственное вскармливание надо возобновить – желтуха в дальнейшем не возникает. Терапевти­ческий эффект может быть получен и от назначения сернокислой магнезии внутрь, фенобарбитала, адсорбентов билирубина в кишечнике (агар-агар, холестирамин), фототерапии.

Пилоростеноз может сопровождаться гипербилирубинемией с НБ как за счет снижения активности глюкуронилтрансферазы в печени, так и в связи с повышенной энтерогепатогенной циркуляцией билирубина, ибо у таких де­тей количество пигментов в кале снижено.

Некоторые лекарства, глюкуронирующиеся в печени (окситоцин, диазоксид, салицилаты, назначаемые матери во время родов, а также сульфанилами­ды, налидоксиновая кислота, бисептол, парацетамол, фенацетин, новобиоцин, стероидные гормоны, викасол, анальгин, назначаемые как матери во время кормления грудью, так и новорожденному), могут вызывать или усиливать гипербилирубинемию у новорожденного. Отмена препарата ведет к исчезнове­нию желтухи.

Лечение патологических желтух с прямой гипербилирубинемией проводится по принципам, изложенным при лечении ГБН.