Валидация технологических процессов. Типы технологических операций при производстве стерильных лекарственных средств и подходы к их валидации. Этапы валидации процесса заключительной стерилизации.

Валидация – документально оформленные действия, которые в соответствии с принципами надлежащей производственной практики доказывают, что определенная процедура, процесс, оборудование, исходные материалы, деятельность или система приводят к ожидаемым результатам с заранее установленными критериями приемлемости (ТКП 030-2013. «Надлежащая производственная практика»).

Валидация технологического процесса – документированное подтверждение того, что технологический процесс, проводимый в пределах установленных параметров, может осуществляться эффективно, с воспроизводимыми результатами и приводит к получению лекарственного средства, соответствующего заранее установленным характеристикам качествам.

Основные документы по вопросам валидации технологических процессов:

ТКП 030-2013 «Надлежащая производственная практика»; ТКП «433- 2012» «Валидация процессов производства стерильных лекарственных средств»; ТКП «449-2012» «Порядок подготовки и контроля фильтров для стерилизующей фильтрации»; PDA (Parenteral Drug Association) Technical Report 26 “Sterilizing Filtration of Liquids” (1998); ГФ РБ т.1, изд-е 2, р 5.1.

Требования к производству стерильных ЛС:

• Минимальный риск загрязнения микроорганизмами, механическими частицами, пирогенными веществами;

• Производство в классифи- цированных чистых помещениях и зонах с постоянным контролем степени их загрязненности.

Основные типы технологических операций при производстве стерильных ЛС:

•Производство с заключительной стерилизацией;

•Производство в асептических условиях.

Стерилизация – процесс, обеспечивающий полное уничтожение или удаление из объекта всех жизнеспособных форм микроорганизмов. Заключительная стерилизация – процесс, при котором продукция стерилизуется в герметичной первичной упаковке (ампулах, флаконах, бутылках и др.) и который позволяет проводить измерения и количественную оценку летального воздействия на микроорганизмы.

Если продукция не может быть подвергнута заключительной стерилизации в упакованном виде, все или несколько последних стадий проводятся в асептических условиях.

Асептическое производство – совокупность технологических процессов, проводимых в асептических условиях, в т.ч. асептическое наполнение контейнеров продукцией в контролируемой окружающей среде, в которой обеспечение воздухом, материалами, оборудованием и персоналом регулируется так, чтобы загрязнение микроорганизмами и механическими частицами не выходило за установленные пределы.

К валидации 2-х типов процессов по изготовлению стерильных ЛС применяются принципиально разные подходы:

• Для ЛС, подвергающихся заключительной стерилизации, – валидация процесса стерилизации

• Для ЛС, производимых в асептических условиях, - валидация процесса стерилизующей фильтрации и асептических операций в целом.

Валидация процесса стерилизации (с использованием влажного пара):

•разработка цикла стерилизации; •аттестация стерилизационного оборудования (в т.ч. с помощью химических и биологических индикаторов); •изучение проникания тепла; •изучение распределения тепла; •выполнение испытаний с биологическими пробами (микробиологический тест с использованием устойчивых микроорганизмов); •валидация процесса при непосредственном контакте влажного пара со стерилизуемой нагрузкой; •валидация стерилизации и целостности вентиляционных фильтров стерилизатора и др.

Валидация процесса стерилизующей фильтрации при производстве стерильных лекарственных средств. Фильтрация, стерилизующие фильтры, требования, предъявляемые к стерилизующим фильтрам. Микробиологический мониторинг условий проведения стерилизующей фильтрации.

Валидация процесса стерилизующей фильтрации Для достижения уровня гарантированной стерильности ЛС (SAL) в асептическом производстве применяют:

- системы фильтрации, включающие фильтры стерилизующего уровня для удаления микроорганизмов,

- чистые помещения и локальные зоны, обеспечивающие асептическую среду вокруг этих систем фильтрации.

Фильтрация – процесс удаления жизнеспособных и (или) нежизнеспособных частиц из жидкости путем прохождение через фильтрующий материал.

Фильтрующий материал – пористый материал, через который пропускают жидкость с целью удаления жизнеспособных или нежизнеспособных частиц.

Фильтр – фильтрующий материал, установленный в корпус или держатель.

Фильтрационная система – фильтр, оснащенный фильтрационным оборудованием: датчиком, клапаном и др. элементами, соединенными с собранным фильтром.

Стерилизующий фильтр – фильтр, способный в процессе фильтрации удалять из среды микроорганизмы, присутствующие в ней в определенной концентрации.

Требования, предъявляемые к характеристикам и свойствам стерилизующих фильтров:

• способность удерживать микроорганизмы

• отсутствие способности к сорбции компонентов ЛС

• широкая химическая совместимость с различными средами (растворами ЛС)

• способность выдерживать множественные циклы регенерирующих и стерилизационных воздействий

• стойкость к механическим воздействиям

• высокая производительность и др.

Часть требуемых характеристик предоставляется в составе документов производителя фильтров.

Свойства, которые определяются спецификой применения в конкретных производственных условиях и с конкретными ЛС, должны быть подтверждены (валидированы) пользователем самостоятельно:

• Удерживающая способность фильтра (микробиологические испытания);

• Целостность;

• Химическая совместимость фильтруемой продукции и компонентов системы фильтрации;

• Адсорбционные характеристики. Микробиологический мониторинг производственной среды, контроль количества частиц в воздушной среде помещения стерилизующей фильтрации.

Мониторинг проводится:

1. В оснащенном состоянии (до начала процесса стерилизующей фильтрации, когда оборудование и помещение готовы к работе и персонал отсутствует):

• контроль рук и технологической одежды сотрудников;

• контроль материалов, внесенных в помещение фильтрации для отбора проб;

• контроль количества частиц.

• 2. В функционирующем (эксплуатируемом) состоянии (все системы помещения и технологическое оборудование функционируют установленным образом в присутствии необходимого количества персонала, выполняющего процесс):

• контроль воздушной среды;

• контроль рук и технологической одежды аппаратчика;

• контроль количества частиц.

Проверка удерживающей способности стерилизующих фильтров: характеристика стерилизующих фильтров; микроорганизмы, используемые для проверки удерживающей способности, биологическая нагрузка, проверка антимикробных свойств препаратов в отношении тест-микроорганизмов. Проведение и документирование процедуры.