Лечение ЯБ, не ассоциированной с инфекцией H. pylori

Таблица 1. Влияние лекарственных препаратов на морфофункциональное состояние слизистой оболочки желудка и 12-ти перстной кишки

	Антациды	Сукральфат	Н2-гистамино-блокаторы	Ингибиторы протонного насоса
Эзофагит	+++	+	+	++
Функция кардии	+++	+	+	++
Воспаление СОЖ	+++	+++	+	+
Темпы репарации	+	++	++	+++
Эрозии (неполные)	++	+++	+	+
Эрозии (полные)	++	++	+	++
ДГР	+++	+	++	++
Зона заживления	++	+++	++	++
Грануляционная ткань	++	+++	+	+
Периульцерозное эрозирование	-	-	++	++
Дисрегенерация	+	+	++	+++
Соединительная ткань	N	N		в 1,5 раза
Противорецидивный эффект	+	+	++, ко 2 году	+++

Таблица 2. Основные лекарственные формы блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов

Препарат	Лекарственная форма	Эквивалентные суточные дозы, мг
Циметидин (цинамет, тагамет, гистодил, беломет)	Таблетки по 200 мг Ампулы по 200 мг в 2мл	800-1000
Ранитидин (зантак, раниберл, ранисан, пепторан)	Таблетки по 150 мг Ампулы по 50 мг в 2 мл
Низатидин (аксид)	Капсулы по 300 мг
Роксатидин (роксан, алтат)	Таблетки и капсулы по 75 мг
Фамотидин (пепсид, квамател, лецедил, гастер)	Таблетки по 20 и 40 мг Суспензия по 40мг/ 5 мл Ампулы по 20 мг в 2 мл	40-80

Клиническая фармакология Н₂-гистаминоблокаторов

Создание средств, блокирующих Н₂-реце-пторы гистамина, является одним из крупнейших открытий фармакологии последних десятилетий. Химическая структура большинства Н₂-гистаминоблокаторов в той или иной степени напоминает структуру гистамина, что объясняет их основные фармакологические свойства – выполнять функции антагонистов гистаминовых рецепторов париетальных клеток слизистой желудка и тормозить базальную и стимулированную кислотопродукцию. Фармацевтические компании выпускают огромное количество блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов в различных ле-карственных формах (Таблица 2).

Фармакодинамика. Н₂-гистаминоблока-торы – специфические антагонисты Н₂-гиста-минорецепторов, т.е. вещества способные “распознать” соответствующие рецепторы, но лишенные “внутренней активности”, т.е. способности активировать этот рецептор и инициировать специфическую физиологическую реакцию. Эффект Н₂-гистаминоблокаторов характеризуется избирательностью – отсутствием антагонистических свойств в отношении Н₁-ги-стаминорецепторов, М-холинорецепторов и га-стриновых рецепторов, расположенных на базальной мембране обкладочных клеток.

Для различных Н₂-гистаминоблокаторов характерны значительные различия по показателям “афинности” (сродства к рецепторам), кинетике связывания с рецепторам и диссоциации. Так, например, при сравнении трех наиболее используемых препаратов фамотидин (его активность принимается за 1) в 7-20 раз активнее ранитидина и в 40-50 раз - циметидина.

В соответствии с закономерностями конкурентного антагонизма все блокаторы Н₂-ги-стаминовых рецепторов оказывают дозо-зависимое ингибирующее влияние на желудочную секрецию. В больших дозах данные препараты подавляют кислотопродукцию по-чти полностью. С увеличением дозы возрастает и продолжительность снижения секреции (например, фамотидин в дозах 20, 40 и 80 мг блокирует желудочную кислотопродукцию на 12, 18 и 24 часа, соответственно). При повторном приеме этот эффект, как правило, воспроизводится и выраженной толерантности не возникает. Вместе с тем, следует отметить, что существуют пациенты с гастродуоденальными язвами, резистентные к терапии Н₂-гистаминоблокаторами, в этих случаях отмечается рефрактерность к антисекреторному ответу, особенно наглядно проявляющаяся при изучении ночной рН-метрии. Механизм данного явления еще не достаточно изучен.

В последние годы появились сообщения, что под влиянием Н₂-гистаминоблокаторов изменяются и защитные свойства гастродуоденальной слизи. Курсовое применение ранитидина, фамотидина приводит к повышению образования простагландина Е₂ в слизистой желудка и дуоденум.

В зависимости от дозы Н₂-гистамино-блокаторов отмечается значительное снижение (на 30-60%) продукции пепсина, но мало изменяется продукция бикарбонатов и слизи. В ответ на подавление кислотопродукции может происходить увеличение выработки гастрина и формируется гипергастринемия, что постепенно может вызвать развитие толерантности к антисекретрному эффекту данной группы препаратов.

Поскольку Н₂-рецепторы гистамина пред-ставлены в других органах и тканях, наблюдается и внежелудочное действие Н₂-гистами-ноблокаторов. Ранитидин и фамотидин мало влияют на АД, ЧСС, показатели ЭКГ, но имеются сообщения, что данные лекарственные средства снижают ударный и минутный объемы кровообращения, что относится к их побочному действию. Циметидин, оказывая выраженное антиандрогенное действие, усиливает секрецию пролактина, вытесняет тестостерон из мест его связывания и увеличивает концентрацию данного гормона в сыворотке, способствует уменьшению веса семенников и простаты. Циметидин наиболее активно ингибирует цитохром Р-450 – играющий значительную роль в окислении ксенобиотиков, и в частности многих лекарственных веществ метаболизирующихся в печени.

Фармакокинетика. Все Н₂-гистамино-блокаторы при приеме внутрь обладают сравнительно высокой биодоступностью. Максимальные концентрации достигаются, как правило, в течение 1-2-х часов после приема. Величина максимальной концентрации зависит от дозы препарата. Все Н₂-гиста-миноболкаторы подвергаются частичной биотрансформации в печени и в значительной пропорции выводятся с мочой (50-60%). При внутривенном введении количество препарата, экскретируемого почками, возрастает. При этом следует помнить, что продолжительность эффекта не эквивалентна периоду полуэлиминации, так как при увеличении дозы время нахождения концентрации в плазме в диапазоне концентраций, превышающих терапевтические, удлиняется и при этом растет продолжительность секреторной депрессии. Так ранитидин и циметидин имеют сходные параметры элиминации, но поскольку ранитидин в несколько раз активнее, он может назначаться 2 раза в сутки при сохранении терапевтической концентрации в течение 8-12 часов.

Неинвазивные

• определение циркулирующих антител (серологические методы)
• дыхательные тесты (определение в выдыхаемом воздухе изиотопов 14С или 13С

Прежде, чем планировать программу эра-дикационной терапии НР необходимо учесть основные параметры антибактериальных средств используемых в различных схемах, необходимо знать, насколько возбудитель чувствителен к данному препарату, что характеризует минимальная подавляющая концентрация для 90% микроорганизмов (МПК90). Важной характеристикой антибактериального средства является, так же, степень проникновения в клетку НР и устойчивость в кислой среде желудка, при этом эффективность эрадикации не дол-жна быть ниже 80%.

Важно отметить, что применение антибактериальных препаратов резко снижает количество НР в слизистой оболочке и поэтому сразу после окончания курса терапии, даже в случае малой эффективности курса, НР не обнаруживается в биоптатах и, как правило, тесты дают ложноотрицательный ответ (при использовании инвазивных методов диагностики). Применение современных ингибиторов желудочной секреции приводит к перераспределению НР по слизистой оболочке, – бактерии элиминируются из антрального отдела в тело и дно желудка.

Таблица 6. Характеристика антибактериальных средств, воздействующих на H.pylori

Препарат	МПК мг/л	Степень проникновения в клетку	Эффективность в кислой среде
Пенициллин	0,03	+	-- --
Ампициллин	0,03	++	-
Амоксициллин	0,03	++	-- --
Цефуроксим	0,12	+	-- --
Цефалексин	0,50	++	-- --
Эритромицин	0,25	++++	-- -- --
Офлоксацин	0,25	+++	-- --
Ципрофлоксацин	0,12	+++	-
Фуразолидон	0,25	+	-
Гентамицин	0,25	++	-- --
Тетрациклин	0,25	+++	-- --
Метронидазол	4,00	++	+ +
Де-нол	16,00	+++	+ +

Таблица 7. Наиболее часто применяемые схемы эрадикационной терапии язвенной болезни ассоциированной с инфекцией Н. pylori

СХЕМА	кол-во таблеток в день	Длительность	Эффективность/ частота рецидивов за 1-й год	Стоимость, в $
Де-нол (4 таб/день) Амоксициллин (500 мг/4 раза) Кларитромицин (500 мг /3 раза) Фамотидин (40 мг/на ночь)		14 дней	>90% / 7,7%	77.0
Де-нол (4 таб/день) Амоксициллин (500 мг/4 раза) Метронидазол (250 мг /4 раза) Фамотидин (40 мг/на ночь)		14 дней	>90% / 15,5%	15.1
Де-нол (4 таб/день) Тетрациклин (500 мг/4раза) Метронидазол (500 мг/3 раза) Омез (20 мг/2 раза)		7 дней	>90% / 17,4%	5.6
Де-нол (4 таб/день) Тетрациклин (500 мг/4раза) Метронидазол (250 мг/4 раза) Фамотидин (40 мг/ на ночь)		10-14 дней	>90% / 18,2%	6.6 -9.3
Омез (40 мг/1 раз) Амоксициллин (500 мг/3 раза) Метронидазол (500 мг/3 раза)			>90% / 23,5%	9.8
Кларитромицин (500 мг/3 раза) Омез (40 мг/1 раз)			>63-80% / 36,9%	66.8
Омез (20 мг/ 2 раза) Амоксициллин (1000 мг/2 раза)		10-14	37-90% / 39,4-20,0%	7.0-9.5
Пилорид (Ранитидин висмут цитрат) (по 400 мг/2 раза) Кларитромицин (500 мг/3 раза)			>82% / 8,3%	*Официально рекомендо-вана FDA ~ >80
Кларитромицин (250 мг/2 раза) Метронидазол (500 мг/2 раза) Омез (20 мг/2 раза)			>88% / 16,9%	25.8

Считается, что мощная антисекреторная терапия приводит к уменьшению общего количества НР, и проводимая во время курса или после его окончания инвазивная диагностика может также давать ложноотрицательный ответ (особенно если биоптаты берутся только из антрального отдела желудка). С учетом этого необходимо придерживаться следующих рекомендаций по диагностике эффективности эрадикации:

1. Диагностика эрадикации должна осуществляться не ранее 4-6 нед. после окончания курса антихеликобактерной терапии.

2. Диагностика эрадикации осуществляется, как мимнимум, двумя из указанных диагностических методов, причем при использовании методов с использованием биопсии (бактериологический, морфологический, уреазный) необходимо исследование 2-х биоптатов из тела желудка и 1-го из антрального отдела.

3. Цитологический метод для установления эрадикации неприемлем.

4. Серологические методы для контроля эффективности терапии мало пригодны, так как даже после эрадикации НР антихеликобактерные антитела продолжают циркулировать в крови длительное время.

Антихеликобактерная терапия показана следующим группам пациентов (при подтверждении наличия инфекции НР):

• пациенты с впервые выявленной язвой желудка или 12-ти перстной кишки
• пациенты с рецидивом язвенной болезни
• пациенты, получающие поддерживающее лечение после обострения язвенной болезни
• пациенты с рефлюкс-эзофагитом, получа-ющие мощную (омепразол) и продолжительную антисекреторную терапию.

Лечение асимптоматического носительства НР с целью снижения риска злокачественного перерождения слизистой желудка не рекомендуется. Остается нерешенной проблема эрадикационной терапии у больных с неязвенными диспепсиями. Терапия язвенной болезни при наличии инфекции Н.pylori должна осуществляться по следующим принципам:

• использование многокомпонентных схем лечения “тройная” или “квадротерапия”;
• строгое соблюдение выбранной схемы лечения (определенные лекарственные препараты, определенные дозы и продолжительность лечения);
• использование лекарств с учетом синергидного действия.

Наиболее часто используемые схемы, с указанием их эффективности приведены далее в таблице 7.

Неэффективность двойных режимов терапии Хеликобактерной инфекции (амоксициллин + метронидазол или тинидазол + тетрациклин), а также курсы однонедельной тройной терапии, при наличии первичной резистентности к метронидазолу, были доказаны в многочисленных исследованиях. По данным Л.В.Кудрявцевой в России (1997 год) первичная резистентность к метронидазолу определяется в 30% случаев, а при повторных курсах лечения - практически в 100% случаев. Частота эрадикации НР при этом составляет от 20 до 60%. Наиболее частой ошибкой при лечении больного с ЯБ является назначение метронидазола в качестве дополнительного препарата (вне схем эрадикации) вместе с гистаминоблокаторами, де-нолом или в качестве монотерапии. Резистентность к нитроимидазолам может различаться в зависимости от региона и популяции, поэтому, несомненно, желательным является возможность определения исходной чувствительности к данным препаратам. За последние 3-5 лет несколько увеличился процент резистентности к макролидам, в том числе, к кларитромицину и составляет в различных регионах от 0 до 10%.

С целью преодоления развития резистентности штаммов НР к антибактериальным препаратам рекомендуется соблюдение следующих принципов:

1. Если используемая схема не приводит к наступлению эрадикации, повторять ее не следует.

2. Если используемая схема не приводит к наступлению эрадикации, это означает, что бактерия приобрела устойчивость к одному из компонентов схемы (нитроимидазолам, макролидам).

3. Если неоднократное изменение схем не приводит к эрадикации, следует определять чувствительность НР к каждому из используемых антибиотиков.

4. Появление НР у больного спустя год после лечения следует расценивать как рецидив инфекции, а не реинфекцию. При появлении рецидива инфекции необходимо применение квадро-терапии. В случае наличия инфекции НР полагают, что реинфекция имеет место только тогда, когда доказано генетическое различие штаммов микроба.

Стратегия лечения НР-ассоциированной язвенной болезни
может быть представлена в виде следующего алгоритма:

1. Обострение или впервые выявленная язвенная болезнь:

1-2 недели

Лечение ЯБ, не ассоциированной с инфекцией H. pylori

В литературе, посвященной лечению гастродуоденальных язв (кислотозависимых), к сожалению, нет общепринятых указаний на дифференцированное назначение базисных лекарственных средств, в зависимости от механизма их действия, локализации язвенного дефекта, состояния секреторной функции и моторики верхних отделов желудочно-кишеч-ного тракта. Не существует четкой позиции о необходимости и длительности поддерживающей терапии основными “базисными” средствами. Более четко определена роль Н₂-гистаминоблокаторов как “золотого стандарта” в лечении гиперсекреторных состояний при ЯБ.

Особого внимания заслуживает вопрос о тактике ведения больных с медиогастральными язвами. Наиболее типичные тактичес-кие подходы к данной категории больных могут быть сведены к следующим основным моментам (В.Т.Ивашкин, Dr.R. Pounder и мно-гие др.):

1. Рецидивирующие, не осложненные язвы желудка необходимо лечить консервативно. При начале лечения впервые выявленных язв желудка необходимо на 100% быть уверенным в доброкачественности процесса (в среднем мировая статистика указывает, что 9,1% медиогастральных язв - первичноязвенная форма рака желудка).

2. У таких больных необходимо динамическое наблюдение с включением множественных прицельных биопсий, рентгеновского, цитологического исследования. Эндоскопические исследования необходимо проводить с интервалом в 10-15 дней - особенно при использовании мощных антисекреторных препаратов, способных вызывать перестройку слизистой желудка на фоне гипергастринемии.

3. При отсутствии данных, свидетельствующих в пользу малигнизации, необходимо проводить активную “заживляющую” терапию, но не более 4-6 месяцев. При безуспешности данного лечения показано хирургическое лечение.

4. Факт заживления язвы не говорит о ее доброкачественности!!! После рубцевания язвенного дефекта (наиболее целесообразно через 1 месяц) необходима контрольная биопсия из рубца.

5. Целесообразно, чтобы первый этап терапии был “стационарным” (4-6 недель), в дальнейшем возможно амбулаторное наблюдение.

6. Вопрос о хирургическом лечении целесообразно ставить при наличии длительно незаживающих (более 6 месяцев), а также каллезных язвах желудка.

Планируя лечение язвенной болезни, следует выделить основные задачи, которые должен решить врач: - предотвратить рецидив, с потенциальной угрозой осложнения, избавить пациента от болей и других диспептических жалоб, т.е. улучшить его “качество жизни”, попытаться представить, что произойдет с больным после основного успешного курса терапии.

По данным большего числа авторов более 90% язв рецидивируют в течение 1-2-х лет, независимо от того какой лекарственный препарат они получали в основной курс лечения. Лучшие показатели отмечаются после курсовой терапии язв ассоциированных с Хеликобактериозом с использованием Де-нола и комбинаций антибактериальных и антисекреторных средств.

Возникает основной вопрос: следует ли настаивать на противорецидивном лечении всех больных язвенной болезнью?

Во-первых, такая терапия требует довольно больших экономических затрат.

Во-вторых, даже длительный многолетний прием препарата не всегда гарантирует от рецидивов и осложнений. В среднем около 20% дуоденальных язв рецидивируют даже на фоне активной противорецидивной терапии.

Более рациональным является выборочный подход к противорецидивной терапии, который предусматривает трехгодичный – при дуоденальной язве, и двухгодичный – при медиогастральной язве, курс лечения с приемом на ночь 150 мг РАНИТИДИНА или 20-30 мг ФАМОТИДИНА следующим категориям больных:

• злостные курильщики;
• длительный язвенный анамнез;
• осложнения в анамнезе;
• пожилые больные, с тяжелыми сопутствующими заболеваниями и плохим хирургическим прогнозом;
• пациенты, длительно получающие НПВС или глюкокортикоиды;
• сохраняющаяся стойко высокая гиперхлоргидрия;
• большие размеры язв.

Большинство больных, не имеющих "факторы риска", не должны получать профилактическое лечение. Целесообразно данной группе пациентов проводить "терапию по требованию".

Схемы длительного лечения должны быть доступными и простыми, включать однократный прием одного или двух препаратов, относящихся к базисным средствам (циметидин, ранитидин, омепразол, де-нол). До настоящего времени не определено место омепразола в противорецидивной терапии, что связано, вероятно, с описываемым в опытах на животных “карциноидным синдромом” после длительного назначения препарата.

Кроме того, следует учитывать влияние лекарственных препаратов на морфофункци-ональное состояние слизистой оболочки желудка и 12-ти перстной кишки (таблица 1).

Таблица 1. Влияние лекарственных препаратов на морфофункциональное состояние слизистой оболочки желудка и 12-ти перстной кишки

	Антациды	Сукральфат	Н2-гистамино-блокаторы	Ингибиторы протонного насоса
Эзофагит	+++	+	+	++
Функция кардии	+++	+	+	++
Воспаление СОЖ	+++	+++	+	+
Темпы репарации	+	++	++	+++
Эрозии (неполные)	++	+++	+	+
Эрозии (полные)	++	++	+	++
ДГР	+++	+	++	++
Зона заживления	++	+++	++	++
Грануляционная ткань	++	+++	+	+
Периульцерозное эрозирование	-	-	++	++
Дисрегенерация	+	+	++	+++
Соединительная ткань	N	N		в 1,5 раза
Противорецидивный эффект	+	+	++, ко 2 году	+++

Таблица 2. Основные лекарственные формы блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов

Препарат	Лекарственная форма	Эквивалентные суточные дозы, мг
Циметидин (цинамет, тагамет, гистодил, беломет)	Таблетки по 200 мг Ампулы по 200 мг в 2мл	800-1000
Ранитидин (зантак, раниберл, ранисан, пепторан)	Таблетки по 150 мг Ампулы по 50 мг в 2 мл
Низатидин (аксид)	Капсулы по 300 мг
Роксатидин (роксан, алтат)	Таблетки и капсулы по 75 мг
Фамотидин (пепсид, квамател, лецедил, гастер)	Таблетки по 20 и 40 мг Суспензия по 40мг/ 5 мл Ампулы по 20 мг в 2 мл	40-80

Клиническая фармакология Н₂-гистаминоблокаторов

Создание средств, блокирующих Н₂-реце-пторы гистамина, является одним из крупнейших открытий фармакологии последних десятилетий. Химическая структура большинства Н₂-гистаминоблокаторов в той или иной степени напоминает структуру гистамина, что объясняет их основные фармакологические свойства – выполнять функции антагонистов гистаминовых рецепторов париетальных клеток слизистой желудка и тормозить базальную и стимулированную кислотопродукцию. Фармацевтические компании выпускают огромное количество блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов в различных ле-карственных формах (Таблица 2).

Фармакодинамика. Н₂-гистаминоблока-торы – специфические антагонисты Н₂-гиста-минорецепторов, т.е. вещества способные “распознать” соответствующие рецепторы, но лишенные “внутренней активности”, т.е. способности активировать этот рецептор и инициировать специфическую физиологическую реакцию. Эффект Н₂-гистаминоблокаторов характеризуется избирательностью – отсутствием антагонистических свойств в отношении Н₁-ги-стаминорецепторов, М-холинорецепторов и га-стриновых рецепторов, расположенных на базальной мембране обкладочных клеток.

Для различных Н₂-гистаминоблокаторов характерны значительные различия по показателям “афинности” (сродства к рецепторам), кинетике связывания с рецепторам и диссоциации. Так, например, при сравнении трех наиболее используемых препаратов фамотидин (его активность принимается за 1) в 7-20 раз активнее ранитидина и в 40-50 раз - циметидина.

В соответствии с закономерностями конкурентного антагонизма все блокаторы Н₂-ги-стаминовых рецепторов оказывают дозо-зависимое ингибирующее влияние на желудочную секрецию. В больших дозах данные препараты подавляют кислотопродукцию по-чти полностью. С увеличением дозы возрастает и продолжительность снижения секреции (например, фамотидин в дозах 20, 40 и 80 мг блокирует желудочную кислотопродукцию на 12, 18 и 24 часа, соответственно). При повторном приеме этот эффект, как правило, воспроизводится и выраженной толерантности не возникает. Вместе с тем, следует отметить, что существуют пациенты с гастродуоденальными язвами, резистентные к терапии Н₂-гистаминоблокаторами, в этих случаях отмечается рефрактерность к антисекреторному ответу, особенно наглядно проявляющаяся при изучении ночной рН-метрии. Механизм данного явления еще не достаточно изучен.

В последние годы появились сообщения, что под влиянием Н₂-гистаминоблокаторов изменяются и защитные свойства гастродуоденальной слизи. Курсовое применение ранитидина, фамотидина приводит к повышению образования простагландина Е₂ в слизистой желудка и дуоденум.

В зависимости от дозы Н₂-гистамино-блокаторов отмечается значительное снижение (на 30-60%) продукции пепсина, но мало изменяется продукция бикарбонатов и слизи. В ответ на подавление кислотопродукции может происходить увеличение выработки гастрина и формируется гипергастринемия, что постепенно может вызвать развитие толерантности к антисекретрному эффекту данной группы препаратов.

Поскольку Н₂-рецепторы гистамина пред-ставлены в других органах и тканях, наблюдается и внежелудочное действие Н₂-гистами-ноблокаторов. Ранитидин и фамотидин мало влияют на АД, ЧСС, показатели ЭКГ, но имеются сообщения, что данные лекарственные средства снижают ударный и минутный объемы кровообращения, что относится к их побочному действию. Циметидин, оказывая выраженное антиандрогенное действие, усиливает секрецию пролактина, вытесняет тестостерон из мест его связывания и увеличивает концентрацию данного гормона в сыворотке, способствует уменьшению веса семенников и простаты. Циметидин наиболее активно ингибирует цитохром Р-450 – играющий значительную роль в окислении ксенобиотиков, и в частности многих лекарственных веществ метаболизирующихся в печени.

Фармакокинетика. Все Н₂-гистамино-блокаторы при приеме внутрь обладают сравнительно высокой биодоступностью. Максимальные концентрации достигаются, как правило, в течение 1-2-х часов после приема. Величина максимальной концентрации зависит от дозы препарата. Все Н₂-гиста-миноболкаторы подвергаются частичной биотрансформации в печени и в значительной пропорции выводятся с мочой (50-60%). При внутривенном введении количество препарата, экскретируемого почками, возрастает. При этом следует помнить, что продолжительность эффекта не эквивалентна периоду полуэлиминации, так как при увеличении дозы время нахождения концентрации в плазме в диапазоне концентраций, превышающих терапевтические, удлиняется и при этом растет продолжительность секреторной депрессии. Так ранитидин и циметидин имеют сходные параметры элиминации, но поскольку ранитидин в несколько раз активнее, он может назначаться 2 раза в сутки при сохранении терапевтической концентрации в течение 8-12 часов.