Противопоказания к назначению

Индивидуальная непереносимость - общее противопоказание к применению витаминов в профилактических целях; для витамина D дополнительно - идиопатическя гиперкальциемия, саркоидоз.

При беременности противопоказано назначение высоких доз витамина K₁ (возможны функциональные нарушения у плода) и жирорастворимых витаминов (A и D) (тератогенный эффект).

Влияние на результаты лабораторных исследований

При высокой концентрации аскорбиновой кислоты в моче результат определения концентрации глюкозы может быть ложноотрицательным. Кроме того, факт глюкозурии и гипергликемии у лиц, получавших витамин C, необходимо подтверждать специфическими (хроматографическими) тестами.

Витамин C также влияет на активность сывороточных трансаминаз и лактатдегидрогеназы; под действием аскорбиновой кислоты уменьшается концентрация билирубина, что может маскировать заболевания печени. После приёма высоких доз витамина C описаны ложноотрицательные результаты проб на скрытое кровотечение.

Взаимодействие

Для витаминных препаратов важно фармацевтическое взаимодействие не только в растворах, но и в «твёрдых» лекарственных формах:

• тиамина гидрохлорид окисляется в присутствии рибофлавина на выпадающие в осадок тиохром и хлорофлавин (аскорбиновая кислота в определённой степени предотвращает осаждение тиохрома, однако это может привести к ещё большему образованию хлорофлавина; взаимодействие между тиамином и рибофлавином усиливается под действием никотинамида);

• фолиевая кислота разрушается под действием тиамина и рибофлавина (при pH=5 реакция протекает значительно медленнее);

• цианокобаламин разрушается в присутствии дегидроаскорбиновой кислоты (предотвратить реакцию можно, остановив окисление аскорбиновой кислоты - необходимо присутствие ионов меди);

• рибофлавин усиливает аэробное разрушение аскорбиновой кислоты (защита от света и кислорода позволяет предотвратить реакцию);

• аскорбиновая кислота уменьшает стабильность сухих порошков β-каротина в твёрдых лекарственных формах;

• эргокальциферол изомеризуется под воздействием аскорбиновой и фолиевой кислоты, тиамина гидрохлорида и пиридоксина гидрохлорида.

Фармацевтическое взаимодействие витаминов более выражено в жидких лекарственных формах. В твёрдых его легче избежать, заключая некоторые вещества (например, цианокобаламин) в желатин. Уменьшение содержания воды также способствует снижению вероятности фармацевтического взаимодействия. Другая возможность - использование многослойных или ламинированных таблеток, а также заключение отдельных витаминов в покрытия или капсульные оболочки. Есть несколько методов предотвращения фармацевтического взаимодействия между витаминами в жидких лекарственных формах: использование двухкамерных ампул, лиофилизация; для препаратов, используемых для орального приёма, - приготовление порошков или растворимых гранул.

Включение микроэлементов в витаминные продукты также часто приводит к нестабильности, так как некоторые из них - тяжёлые металлы, катализирующие окислительное разрушение витаминов. Для повышения стабильности лекарственной формы изготавливают отдельные гранулы витаминов и микроэлементов, а затем объединяют их в таблетку (обычную, двухслойную или ламинированную). Наиболее трудоёмко, но эффективно производство капсул, содержащих витамины и микроэлементы отдельно, с последующим объединением их в единой упаковке.

По данным некоторых авторов, тяжёлые металлы (Pb, Cd, Fe, Co, Cu, Mg, Ni) могут в определённой степени снижать стабильность витамина B₆. Даже незначительное количество их ионов оказывает каталитическое воздействие на окислительное разрушение многих витаминов (ретинол и его эфиры; тиамина гидрохлорид; рибофлавин; пантотеновая и аскорбиновая кислота и их соли; пиридоксина гидрохлорид; фолиевая кислота; колекальциферол; эргокальциферол; рутин*). Для тиамина основной катализатор - Cu (нежелательные эффекты других металлов слишком слабы). Неблагоприятным эффектам тяжёлых металлов на стабильность витаминов противопоставляют добавление хелатного агента (образует комплексы с ионами металлов).

Одна из сложнейших проблем фармации - разработка стабильного, комбинированного с микроэлементами мультивитаминного продукта. Особенно сложно достигнуть указанной цели для водных растворов. Поэтому предпочтение отдают таблеткам, капсулам, растворимым гранулам, двухкамерным ампулам и лиофилизатам. Большинство публикаций о подобных продуктах не раскрывает сложности проблемы, а лишь освещает её отдельные аспекты. Сейчас самые стабильные формы мультивитаминных препаратов, по-видимому, мягкие желатиновые капсулы и таблетки, покрытые сахарной оболочкой. Однако при любой форме выпуска не исключена возможность взаимодействия компонентов в организме человека.

Наиболее важный для витаминных препаратов уровень фармакокинетического взаимодействия - метаболизм. Достоверно установлено, что при недостаточном или дополнительном введении некоторых витаминов (например, тиамина и рибофлавина) происходит изменение активности ферментов метаболизма ксенобиотиков.

К введению витаминов чувствительны следующие микросомальные ферменты: в большей степени - деметилаза и гидроксилаза, в меньшей - НАДН-редуктаза и эстераза. Индометацин и напроксен подвергаются в организме деметилированию. Установлено, что под влиянием больших доз пиридоксина гидрохлорида (0,2 г/сут) возможны уменьшение концентрации фенитоина в крови и уменьшение его противосудорожного действия (витамин B₆ индуцирует некоторые изоферменты цитохрома P-450, участвующие в его биотрансформации).

Существуют данные о влиянии ЛС на фармакокинетику и фармакодинамику витаминов. Так, результаты многочисленных исследований показали, что анаболические стероиды (ретаболил*, силаболин*) повышают активность транспорта аскорбиновой кислоты в тонкой кишке, увеличивают процент её всасывания, вызывают снижение концентракции восстановленной и повышение - окислённой формы.

При приёме ацетилсалициловой кислоты увеличивается экскреция почками витамина C (вплоть до развития гиповитаминоза с характерной клинической картиной). В то же время при одновременном приё- ме салицилатов и аскорбиновой кислоты (более 2 г/сут) может увеличиваться кислотность мочи, возрастать реабсорбция воды в почечных канальцах (у пациентов возникают жалобы на шум в ушах, головокружение, снижение слуха; возможны рвота, возбуждение).

Хлорпромазин блокирует флавинокиназу - при сочетанном применении с рибофлавином тормозит его превращение в флавинмононуклеотид. Аналогичным антивитаминным эффектом обладают мепакрин (акрихин^*), галактофлавин, изорибофлавин. Метаболизм рибофлавина, особенно в миокарде, ухудшают трициклические антидепрессанты - имипрамин и амитриптилин.

У женщин, принимающих содержащие эстрогены оральные контрацептивы, обнаруживают дефицит пиридоксина. Дефицит витамина B₆ возникает при длительном применении антибиотиков, сульфаниламидов, фтивазида, изониазида, циклосерина, дезоксипиридоксина.

Эстрогены, содержащиеся в контрацептивных препаратах, могут повышать концентрацию в крови ретинолсвязывающего протеина, поэтому при их применении вместе с препаратами витамина A может возникнуть его гипервитаминоз. При длительном совместном применении тетрациклинов с препаратами витамина A возможно развитие внутричерепной гипертензии. Дефицит Zn в организме нарушает превращение ретинола в активную форму. Витамин A обладает антагонистическими свойствами к адреналину и кортизону. Приём больших доз кортизона ведёт к уменьшению содержания витамина A в организме.

В настоящее время известен ряд антагонистов витаминов (табл. 23-10).

В результате многочисленных клинико-экспериментальных наблюдений установлено, что в человеческом организме есть межвитаминные взаимодействия: в процессе обмена физиологическое действие каждого витамина осуществляется в комплексе с воздействием других. Рассматривая взаимодействие тиамина с пиридоксином, следует отметить, что большинство авторов отмечают антагонистический характер взаимоотношений между этими витаминами. При введении витамина B₆ наблюдают повышение экскреции тиамина, снижение концентрации тиаминдисульфида в крови и общего тиамина в тканях. При введении тиамина отмечают резкое снижение концентрации в крови коферментной формы пиридоксина и увеличение экскреции 4-пиридоксовой кислоты, что, по мнению некоторых авторов, можно расценивать как обеднение организма пиридоксином. Конкурентные взаимоотношения между витаминами B₁ и B₆ обусловливают необходимость введения пиридоксина в период использования тиамина (их применяют поочерёдно - через день). В связи с тем что конкуренция между витаминами может осуществляться на путях фосфорилирования, целесообразно применять вместо тиамина его коферментную форму - тиаминдисульфид (кокарбоксилаза).

Приём больших ежедневных доз аскорбиновой кислоты ухудшает усвоение витамина B₁₂из пищи или пищевых добавок. Недостаток в рационе витамина E способствует развитию гиповитаминоза A.