Иммунологическая толерантность и механизмы ее формирования. Основы формирования аутотолерантности. Центральная и периферическая толерантность.

Это состояние ареактивности в отношении того или иного антигена; ее индуцирует предшествующий контакт с этим антигеном. Активно функционирующие механизмы толератности необходимы для предупреждения воспалительных реакций в ответ на многие безвредные антигены, попадающие в организм с воздухом и пищей и действующие на слизистую оболочку дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. Однако наиболее важна толерантность к собственным антигенам организма; она предотвращает иммунный ответ против собственных тканей. Между тем возможность такого ответа существует, поскольку иммунная система продуцирует самые разнообразные антигенспецифичные рецепторы, в том числе способные реагировать с аутоантигенами. Поэтому клетки, имеющие подобные рецепторы, должны быть функционально или физически элиминированы.

Способность организма предотвращать развитие иммунных реакций, направленных против собственных антигенов, не является генетически запрограммированной, а развивается в онтогенезе. Так, гомозиготные животные гистосовмести-мых линий А и Б взаимно отторгают кожные трансплантаты другой линии, тогда как их гибриды F1 воспринимают трансплантаты как А, так и Б. Отторжение трансплантатов обоих типов вновь проявляется у гомозигот поколения F2. Таким образом, свойство различать «свое / несвое» приобретается в онтогенезе: все эпитопы, закодированные в ДНК организма, должны быть иммунологически определены как «свои», все другие – как «не-свои».

Однако способность отличать собственные антигены от чужеродных определяется не только структурой их молекул как таковых. Наряду со структурными особенностями эпитопов важное значение имеют и другие факторы:

• стадия дифференцировки лимфоцита при его первом контакте со специфическим эпитопом;

• участок организма, где происходит этот контакт;

• природа клеток, презентирующих эпитопы и

• число лимфоцитов, реагирующих на данные эпитопы.

Основные механизмы отмены толерантности и развития аутоиммунных реакций

1. Изменения химической структуры аутоантигенов (например- изменение нормальной структуры антигенов клеточных мембран при вирусных инфекциях, появление ожоговых антигенов).

2. Отмена толерантности на перекрестно- реагирующие антигены микроорганизмов и эпитопы аутоантигена.

3. Появление новых антигенных детерминант в результате связывания чужеродных антигенных детерминант с клетками хозяина.

4. Нарушение гисто- гематических барьеров.

5. Действие суперантигенов.

6. Нарушения регуляции иммунной системы (уменьшение количества или функциональная недостаточность супрессирующих лимфоцитов, экспрессия молекул МНС класса 2 на клетках, в норме их не экспрессирующих - тиреоциты при аутоиммунном тиреоидите).

Естественная иммунологическая толерантность - иммунологическая ареактивность к собственным антигенам (аутоиммунная толерантность) возникает в эмбриональном периоде. Она предотвращает выработку антител и Т- лимфоцитов, способных разрушать собственные ткани.

Приобретенная иммунологическая толерантность - отсутствие специфической иммунной реакции к чужеродному антигену.

Иммунологическая толерантность представляет особую форму иммунного ответа, характеризующуюся запретом, налагаемым Т- и В- супрессорами на образование клеток- эффекторов против данного, в том числе собственного, антигена (А.И.Коротяев, С.А.Бабичев, 1998).

В основе индуцированной иммунологической толерантности лежат различные механизмы, среди которых принято выделять центральные и периферические.

Центральные механизмы связаны с непосредственным воздействием на иммунокомпетентные клетки. Основные механизмы:

- элиминация антигеном иммунокомпетентных клеток в тимусе и костном мозге (Т- и В- клеток соответственно);

- повышение активности супрессорных Т- и В- клеток, недостаточность контрсупрессоров;

- блокада эффекторных клеток;

- дефектность презентации антигенов, дисбаланс процессов пролиферации и дифференциации, кооперации клеток в иммунном ответе.

Периферические механизмы связаны с перегрузкой (истощением) иммунной системы антигеном, пассивным введением высокоаффинных антител, действием антиидиотипических антител, блокадой рецепторов антигеном, комплексом “антиген- антитела”, антиидиопатическими антителами.