Механизмы лекарственной устойчивости бактерий (первичные, приобретенные, хромосомные , внехромосомные r-гены.

Антибиотикоустойчивые бактерии появляются вне зависимости от применения данного антибиотика; возможно существование антибиотикорезистентных особей к тем препаратам, которые еще не созданы. Использование нового антибиотика приводит к гибели антибиотикочувствительных и распространению антибиотикоустойчивых бактерий, т. е. антибиотик играет роль селективного фактора. Обычно уже через 1-3 года после создания и применения нового препарата появляются устойчивые к нему бактерии, а через 10-20 лет формируется полная резистентность. Нет ни одного антибиотика, к которому не возникали бы устойчивые формы.

Проблему приобретенной устойчивости можно рассматривать с ДВУХ сторон: генетической и биохимической.

Возникновение антибиотикорезистентности может быть связано с изменениями в самой бактериальной хромосоме, возникающими в результате мутаций. Такой вид устойчивости называется хромосомной устойчивостью. Обычно в результате мутации у бактерий возникает резистентность к одному антибиотику. Передаваться хромосомная устойчивость может при всех видах генетического обмена. Кроме того, возможно формирование внехромосомной устойчивости, что наблюдается значительно чаще. Внехромо-сомная резистентность связана с наличием R-плазмиды – фактора множественной лекарственной резистентное.. R-плазмида несет сразу несколько генов, ответственных за устойчивость к нескольким антибиотикам. Бактериальная клетка может иметь несколько разных R-плазмид, что обусловливает возникновение полирезистентных штаммов. R- плазмиды могут передаваться от бактерии к бактерии с помощью конъюгации или трансдукции, возможна и межвидовая передача внехромосомной устойчивости. Определенную роль в возникновении внехромосомной устойчивости играют транспозоны. Существуют три условия, при которых антибиотик может оказать бактерицидное или бактериостатическое действие на микробную клетку:

§ антибиотик должен проникнуть в клетку;

§ антибиотик должен вступить во взаимодействие с так называемой мишенью, т. е. структурой, которая выполняет важную для жизнедеятельности бактерий функцию (например, бактериальной рибосомой, ДНК и др.) и подавить эту функцию;

§ антибиотик должен при этом сохранить свою структуру.

Если одно из этих условий не выполняется, бактерия приобретает устойчивость. При передаче генетической информации клетка приобретает гены, ответственные за синтез тех или иных ферментов, в результате в клетке происходит изменение обычных биохимических реакций и нарушаются условия, необходимые для действия антибиотика.

Биохимические механизмы приобретенной устойчивости. Во-первых, может изменяться проницаемость клеточных мембран для антибиотика, как это наблюдается, например, при возникновении резистентности бактерий к тетрациклину. Во-вторых, происходят изменения мишени. Так, устойчивость к стрептомицину возникает вследствие изменения рибосомального белка, к которому обычно присоединяется стрептомицин. В том и другом случае формирование резистентности связано с передачей маркеров, находящихся в бактериальной хромосоме. Однако основной биохимический механизм возникновения антибиотикорезистентности – появление ферментов, превращающих активную форму антибиотика в неактивную. В результате их действия может происходить, например, фосфорилирование стрептомицина или ацетилирование левомицетина. Но самую важную роль в процессе образования устойчивости играют пеп-тидазы – ферменты, вызывающие гидролиз антибиотиков.

К ним относятся, например, р-лактамазы, которые разрушают р-лактамное кольцо. Так, до 98 % стафилококков образуют одну из р-лактамаз – пенициллиназу и поэтому обладают устойчивостью к пенициллину.  Образование этих ферментов связано с R-плазмидами и транспозонами.

Проблема антибиотикоустойчивости, особенно проблема R-плазмид, чрезвычайно важна. Ее решение будет определять возможность использования антибиотиков в будущем. Предупредить развитие антибиотикорезистентности нельзя, однако необходимо придерживаться некоторых правил, чтобы эту проблему не усугублять: применять антибиотики строго по показаниям; осторожно использовать их с профилактической целью; через 10-15 дней антибиотикотерапии с учетом того, что у микроорганизмов обычно существует перекрестная устойчивость к антибиотикам одной группы, производить смену антибиотика одной группы на антибиотик другой группы; по возможности использовать антибиотики узкого спектра действия; через определенное время производить смену антибиотика не только в отделении, больнице, но и регионе; ограниченно применять антибиотики в ветеринарии. В том случае, если бактерии вырабатывают р- лактамазу, можно устранить ее действие, применяя ингибиторы р-лактамаз – сульбактам, тазобактам, клавулановую кислоту. Еще одним отрицательным эффектом антибиотикотерапии является инактивация других лекарственных препаратов. Например, эритромицин стимулирует выработку ферментов печени, которые разрушают многие лекарства.

11) Методы определения антибиотикочувствительности бактерий