Связь точковых замен гена TLR 1 и TLR 10 с развитием заболеваний человека

Точковые замены генов способны изменить ген таким образом, что он будет иметь молчащий эффект или приводить к продукции белка, оказывающего негативное влияние для иммунной системы. В случае с TLR1, мутации могут привести к нарушению распознавания инфекционных агентов, что в конечном итоге будет проявляться как повышение чувствительности к инфекциям, а также генетические предрасположенности к различным заболеваниям. Ниже будут рассмотрен ряд исследований в отношении связи различных SNP TLR1 и болезней [8, 12, 15].

Роль и функция TLR в коже человека стала предметом изучения сравнительно недавно. В зарубежной литературе приводятся немногочисленные сведения о наличии различных TLR на кератиноцитах различных слоев эпидермиса здоровых лиц. Рассмотрим такое заболевание как лепра.

Лепра —  это хроническое инфекционное заболевание, вызываемое внутриклеточной бактерией Mycobacterium leprae, характеризующееся широким спектром клинических, иммунологических и патогистологических проявлений. При обзоре исследований ряда авторов было обнаружено, что культура первичных кератиноцитов здорового человека вырабатывает немногочисленные TLR, в том числе и TLR1. Нарушение в этом гене c заменой T1805G имеет связь c проявлением лепры, вызываемой M. leprae. По показаниям других исследований среди людей, где проказа (лепра) является эндемичным заболеванием люди с SNP G1805T (оно же Ser602Ile) имели иммунитет к лепре [3, 5, 6, 8].

В 2009м году в отношении TLR1 были проведены исследования о связи SNP гена TLR со степенью атеросклеротического поражения коронарного русла у пациентов с ишемической болезни сердца. Данная группа учёных обнаружила, что SNP TLR1 C239G повышает в 1,83 раза риск тяжелого атеросклеротического поражения коронарной артерии. Также было установлено, что SNP A7202G данного гена ассоциирован с повышенной TLR1-опосредованной продукцией цитокинов, а повышенная продукция цитокинов индуцирует прогрессирование атеросклероза в сосудистой стенке КА. [14]

В последние годы было установлено, что такие SNP TLR1 как A7202G, которая упоминалась раннее, была ассоциирована с высоким риском смерти при сепсисе и дисфункцией органов при септическом шоке. При замене нуклеотида в положение 7202 на G у людей появляется предрасположенность к заболеваниям, вызываемых грамположительными бактериями.

В иностранных источниках встречаются обзоры на множество точковые замены в гене, приводящие к замене аминокислот. Так SNP в TLR1 Ser602Ile непосредственно связан с инфекциями мочевых путей. Если быть точнее, то при наличие в гене 1805TT (602Ile) наблюдается иммунитет к пиелонефриту по сравнению с Ser602Ile или генотипами 1805GG (Ser602), но во втором случае присутствует сопротивление инфекции, вызываемое микроорганизмами Chlamydia trachomatis. А такие SNP как A743G (Asn248Ser) и G1805T (Ser602Ile) приводят к возникновению инфекций, вызываемых возбудителем Plasmodium infection. К тому же, вариант TLR1 с Asn248Ser приводит к распознаванию иммунной системой малярии. Действительно, последние данные показывают, что гликозилфосфатидилинозитолы P. falciparum, которые активируют макрофаги и продуцируют воспалительные реакции, активируются преимущественно димерами TLR2-TLR1.

В иностранных исследованиях последних лет также было проанализировано иное влияние A743G (Asn248Ser). У людей с данным SNP наблюдается предрасположенность к заболеванию туберкулёзом, подверженности заражению возбудителем Atopobium vaginae и высокую восприимчивость к инвазивному аспергиллезу у реципиентов аллогенных гематопоэтических стволовых клеток. В дополнение к вышесказанному, к аспергиллёзу предрасположены люди с G239C (Arg80Thr) [17].

В одном из зарубежных исследований [14] обнаружили ассоциацию точковой замены нуклеотида 2323A>G с развитием астмы. Данная SNP приводит к аминокислотной замене Ile775Val во внутриклеточном домене молекулы рецептора TLR10. Изучаемая мутация является очень редкой, т.к затрагивает внутриклеточную часть толл-подобного рецептора. Если точковая мутация является несинонимической, то при построении белка, могут быть нарушены структурные качества этого белка. Точковая замена Ile775Val приводит к замене изолейцина, который имеет ветвистую структуру, на валин у которого строение отличается, что влияет на конформацию белка в целом, а как следствие может способствовать худшему её функционированию. Наблюдения за SNP необходимы для прогнозирования исхода заболевания и для составления адекватной схемы лечения [34].

Недавно, в ходе исследований было установлена связь между геном TLR10 и восприимчивостью к болезни Крона. Болезнь Крона – воспалительное заболевание кишечника, характеризующимся нарушением регуляции иммунного ответа слизистой оболочки кишечника. Данные научных исследований свидетельствует о том, что болезнь происходит от комбинированного воздействия генетической предрасположенности и факторов окружающей среды. Таким образом, существует тесная связь в отношении того, что неадекватный иммунный ответ слизистой оболочки на нормальные компоненты микрофлоры кишечника у генетически восприимчивых лиц имеет важное значение в патогенезе заболевания [28].

Также учёные предполагаю, что SNP Asn241His и Met326Thr в гене TLR10 ассоциированы со снижением риска развития рака предстательной железы. На данный момент ведутся исследования в этой области [33].