Биотрансформация лекарственных веществ.

Все лекарственные, как и другие чужеродные вещества (ксенобиотики), попадая в организм человека или животного, подвергаются биотрансформации. Практически каждая клетка организма способна превращать чужеродные вещества, изменяя их свойства для того, чтобы ускорить их удаление из организма. Кроме того, некоторые вещества путем биотрансформации приобретают новые свойства, обеспечивающие возможность их взаимодействия с рецепторами и проявлять фармакологическое действие. Важнейшими органами, в которых происходит биотрансформация, являются почки, легкие, кровь и кожа. Однако, главным органом, в котором происходит биотрансформация является печень. Это объясняется тем, что прежде чем попасть в системный кровоток лекарственные вещества из желудочно-кишечного тракта попадают в печень, которая содержит большое количество метаболизирующих ферментов. Биотрансформация лекарственных веществ в печени может варьировать в широких пределах (от 0 до 100%). В настоящее время считают, что на 90-95% биотрансформация проходит в печени, остальная часть проходит в других органах. Часть лекарственных веществ выводятся из организма в неизмененном виде.

Биотрансформация лекарственных веществ проходит в две фазы. Первая фаза – несинтетическая. Это реакции гидролиза, окисления, восстановления.

Реакции окисления проходят под действием ферментов монооксигеназ, например, цитохрома Р-450. К таким реакциям относят ароматическое или алифатическое гидроксилирование, реакции дезалкилирования, окисление азота, серы, фосфора и др. элементов. Спирты окисляются с помощью ферментов алкогольдегидрогеназы. Окисление альдегидов проходит под действием альдегиддегидрогеназы.

Протекание реакций окисления зависит от образования «активного кислорода» с участием неспецифических монооксигеназ. В состав системы монооксигеназ входит цитохром Р-450, с негемосвязанным железом и восстановленным никотинамидадениндинуклеотидфосфатом (НАДФ). Энзимы являются посредниками в использовании молекулярного кислорода для образования «активного кислорода».

Этот процесс можно схематически представить следующим образом:

НАДФ

ЛВ + Р-450 + 2е‾ + О₂ ЛВ-Р-450-О₂ + е⁻ +2Н⁺

(лекарственное

вещество)

ЛВ-Р-450-О ЛВ (окисленное) + Р-450 + Н₂О

ЛВ-ОН

Восстановлению подвергаются лекарственные вещества содержащие нитрогруппы, азогруппы, N-оксидные группы, а также некоторые ненасыщенные соединения. Процессы восстановления катализируются флавопротеиновыми ферментами, восстановленными НАДФ. Схема процесса показана ниже.

НАДФН + Н⁺ + ФДА ФАДН₂ + НАДФ

RNO₂ + 3 ФАДН₂ RNH₂ + 3ФАД + 2Н₂О

Реакции гидролиза. Лекарственные вещества, содержащие сложноэфирные, амидные, гидразидные группы в первой фазе биотрансформации подвергаются гидролизу. Эти реакции катализируются специфическими и неспецифическими гидролазами.

Реакции второй фазы биотрансформации называют синтетическими или реакциями конъюгации. Реакции конъюгации проходят с образованием глюкуронидов, сульфатов, ацетатов, глицинатов. Во всех реакциях конъюгации затрачивается энергия АТФ для превращения первичных метаболитов а активную форму или же для образования активной формы веществ эндогенного характера. Примером может быть реакция образования глюкуронидов. Активной формой глюкуроновой кислоты яаляется уридиндифосфо- α- Д-глюкуроновая кислота, которая вступает в реакции со спиртами, фенолами, аминами, тиолами и т.д. Реакции катализируются ферментом глюкуронилтрансферазой.

Коньюгация с серной кислотой проходит реже, чем с глюкуроновой кислотой. В реакцию вступает так называемый активный сульфат, образующийся из АТФ и сульфат ионов при участии АТФ-сульфотазы.

Кроме того, возможна коньюгация с уксусной кислотой и аминокислотами, чаще всего с глицином.

Лекарственные вещества, содержащие атомы с неподеленной парой электронов, могут подвергаться метилированию. Источником метильных групп является активный метионин.

В целом следует считать, что вторая фаза биотрансфармации проходит с затратой энергии АТФ.