Механизмы действия антагонистов и агонистов на рецепторы.

Антагонизм — наоборот, ослабление или подавление биологическо­го эффекта при совместном действии по сравнению с влиянием от­дельных агентов.

Химический антагонизм, или антагонизм через нейтрализацию, проявляется при непосредственном взаимодействии антагониста с агонистом, приводящим к инактивации последнего. Подобные взаимодействия можно представить в простейшем случае в виде обратимой бимолекулярной реакции образования неактивного комплекса Е: Химический антагонизм является конкурентным взаимодействием, снижающим кажущуюся константу диссоциации агонист-рецепторного комплекса вследствие «конкуренции» между антагонистом и рецепторами за связывание с агонистом.

Конкурентный антагонизм проявляется обычно в тех случаях, ко­гда антагонист взаимодействует с теми же сайтами, что и агонист, но в отличие от последнего антагонист не вызывает биологической реакции.

Выражение для концентрации агонист-рецепторных комплексов (Z_A) в условиях равновесия впервые получено Гаддумом:

Важным частным случаем взаимодействия двух лигандов с одним типом рецепторов являются конкурентные отношения между частичным и полным агонистами

Частичный агонист проявляет во взаимодействии с полным агонистом конкурентный дуализм: усиливает влияние низких концентраций полного агониста, а высоких — ослабляет.

Несколько усложняется схема конкурентных отношений агониста и антагониста в рамках модели «двух состояний рецептора». Предполагается, что взаимодействие с агонистом стабилизирует активированное состояние рецептора R*, а образование комплекса с антагонистом стабилизирует неактивное состояние R. Частичные агонисты могут взаимодействовать с различными константами равновесия К_А и К_А* как с одной, так и с другой формой рецептора, стабилизируя то состояние, которое было у рецептора в момент образования комплекса. Внутренняя активность определяется, таким образом, отношением констант К_А и К_А*.

Неконкурентный антагонизм Взаимодействие неконкурентного антагониста с собственными рецепторами не приводит к независимому биологическому эффекту, а снижает эффект при образовании комплекса агонист-рецептор.

Функциональный и физический антагонизмы. Функциональный ан­тагонизм характеризуется взаимодействием двух агентов (агонист и антагонист) с независимыми рецепторными системами, причем вызывается противоположное влияние в одной и той же эффекторной системе.

Физического антагонизма, который вызывается противоположным физиологиче­ским действием эффекторов, активирующих полностью независимые рецептор-эффекторные системы.

Условное разграничение функционального и физического антагонизмов может основываться на изменении знака наблюдаемого эффекта с увеличением концентрации агониста.

Бесконкурентный антагонизм предполагает инактивацию ком­плекса агонист-рецептор лигандом, не способным образовывать комплекс с рецептором, не занятым агонистом. Бесконкурентный антагонизм, таким образом, предполагает наличие двух процессов:

Бесконкурентный антагонист в равной мере снижает количество рецепторов, способных образовывать эффективный комплекс с агонистом и снижает константу диссоциации этого комплекса

Смешанный антагонизм представляет собой более общую схему взаимодействия агониста А и антагониста В с рецепторами, допус­кающую комплексообразование рецепторов с обоими лигандами, а также образование тройного комплекса:

Смешанный антагонизм формально эквивалентен действию смеси конкурентного и бесконкурентного антагонистов в равных концентрациях.

В случае относительно низкого сродства антагониста к активному комплексу (к_в2 > к_в1) преобладают признаки конкурентного антагонизма, а низкое сродство антагониста к свободным рецепторам (к_в2 < к_в1) способствует проявлению бесконкурентного антагонизма.