Нестероидные противовоспалительные препараты.

Классификация по химической структуре.

I. Препараты с выраженной противовоспалительной активностью:

1. Производные кислот:

 Производные салициловой кислоты: ацетилсалициловая кислота, ацелизин, салициламид, метилсалицилат

 Производные индолуксусной кислоты: индометацин

 Производные фенил уксусной кислоты: диклофенак

 Производные пропионовой кислоты: ибупрофен

 Производные оксикамы: лорноксикам

 Производные пиразолидиндиона: фенил бутазон

2. Не кислотные производные:

 Производные сульфонанилида: нимесулин

 Косксибы: целекоксиб

 Алканоны: набуметон

II. Препараты со слабовыраженной противовоспалительной активностью:

1. Пирзанолы: анальгин

2. Производные парааминофена: парацетамол

3. Производные гетероарилуксусной кислоты: кеторолак

Механизм действия.

Связан с тем что они блокируют ЦОГ, который катализирует расщепление арахидоновой кислоты до эндоперекисей из которой образуются простогландины. ПГ выполняют в организме роль медиаторов воспаления: повышают чувствительность болевых рецепторов, расширяются сосуды, повышается проницаемость сосудистой стенки, повышается чувствительность центров терморегуляции → повышение температуры.

 

Основные эффекты НПВС.

Противовоспалениеный – подавляют фазу экссудации, в меньшей степени – фазу пролиферации. Не влияют на аьтерацию. (СПВС – блокируют все фазы воспаления).

Анальгезирующий – в основном при болях воспалительного характера – в суставах (артирит), мышцах (миозид), сухожилиях. При сильных висцеральных и травматических болях уступают наркотическим анальгетикам.

Преимущества НПВС - не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфорию и лекарственную зависимость.

Жарапонижающий эффект – проявляется только при лихорадке (в нормальных условиях температуру не снизят). Повышают теплоотдачу – расширяют сосуды, повышают потоотделения.

Антиагрегантный эффект – характерен для салицилатов в малых дозах – подавляют ЦОГ тромбоцитов, подавляется образование проагреганта томбоксана А2.

Иммуносуппрессивный эффект – выражен слабо, появляется при длительном применении, имеет «вторичный» характер: снижая проницаемость капилляров, НПВС затрудняют контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном и контакт антител с субстратом.

Фармакокинетика.

Хорошо всасываются их ЖКТ, обладают высокой биодоступностью. В крови хорошо связываются с белками альбуминами, могут при этом вытеснять при этом из связи с белками другие эндогенные вещества и лекарсвенные вещества, у новорожденных билирубин → может возникнуть билирубиновая энцефалопатия. Прочность связи с белками плазмы у препаратов неодинаковая → разная длительность действия. По длительности делят на короткого Т½ меньше 6 ч ибупрофен, кетопрофен, и дительность гействаия Т½ больше 6 часво: пироксикам, мелоксикам.

Метаболизму подвергаются в печени. Метаболиты неактивны. Угнетают активнсоть печеночных ферментов. Выводятся почками в виде метаболитов. Т. к большинство кислоты то имеет значение рН мочи: если щелочная выводится лучше, если кислая хуже.

Показания.

• Ревматические заболевания

• Ревматизм, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева), синдром Рейтера, подагрический и псориатический артриты

• Неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата.

• Миозит, тендовагинит, остеоартроз, травма (эффективны НПВС в виде мазей, кремов, гелей).

• Неврологические заболевания

• Радикулит, ишиаз, люмбаго, невралгия

• Почечная, печеночная колика (со спазмолитиками).

• Болевой синдром (головная, зубная боль)

• Лихорадка (температура тела выше 38,50 С)

• Профилактика артериальных тромбозов

• Дисменорея.

Нежелательные реакции.

Гастротоксичность (поражение ЖКТ). Боль в эпигастрии, тошнота, рвота диспептические расстройства (у 30-40% больных) у 10-20% -эрозии и язвы желудка, у 2-5% -кровотечения, перфорация. Связано с угнетением выработки простагландинов в слизистой желудка (угнетение выработки защитной слизи и бикарбонатов) => механизм связан с фармакодинамикой

Факторы риска гастротоксичности:

• Низкая селективность в отношении ЦОГ2

• Возраст старше 65 лет

• Длительная терапия НПВС, прием высоких доз, одновременный прием нескольких НПВС

• Одновременный прием с препаратами НПВС препаратов ГК, иммуносупрессантов

• Наличие в анамнезе заболеваний ЖКТ

Нефротоксичность - НПВС снижают синтез сосудорасширяющих ПГ в почках, поэтому суживаются сосуды, нарушается почечный кровоток. Снижается клубочковая фильтрация и объем диуреза. Это приводит к задержке воды и натрия в организме, появлению отеков, повышению уровня креатинина. Повышается АД.

НПВС снижают эффективность антигипертензивных лекарственных средств.

НПВС могут оказывают прямое действие на паренхиму почек, вызывая интерстициальный нефрит

Гепатотоксичность - НПВС изменяют активность трансаминаз и других ферментов. В тяжелых случаях – желтуха, гепатит.

Гематотоксичность - наиболее характерна для пиразолонов (анальгин) и пиразолидинов (бутадион). Апластическая анемия, агранулоцитоз

Коагулопатия - НПВС тормозят агрегацию тромбоцитов и тормозят образование протромбина в печени. Наблюдаются кровотечения, чаще из жкт

Аллергические реакции (чаще немедленного типа) - сыпи, отек Квинке, анафилактический шок, синдром Лайелла и Стивена-Джонсона, аллергический интерстициальный нефрит. Дерматиты. Бронхоспазм.

Для уменьшения побочных эффектов НПВС рекомендуется применять после еды и запивать большим количеством воды. Практические все НПВС выпускаются в таблетках, покрытых оболочкой либо в капсулах.

Неселективные ингибиторы ЦОГ – аспирин, ибупрофен, кеторолак

Селективные ингибиторы ЦОГ2 – мелоксикам, нимесулид, этодолак, целекоксиб, рофекоксиб