История создания сульфаниламидных препаратов.

Сульфаниловая кислота (I) не является лекарственным веществом, но ее амид (II) является лекарственным препаратом! (грептоцид) и служит источником для получения большого числа лекарственных препаратов, объединенных по своему хи­мическому строению и характеру лечебного действия в одну большую группу сульфаниламидных препаратов с общей фор­мулой (III):

 

где R - самые различные заместители.

Открытие сульфаниламидных препаратов (как лекарственных средств) носило случайный характер и было связано с применением их в текстильной промышленности. В поисках лучших красителей тканей, французский химик Гельмо (1909) синтезировал л-аминобензосульфамид как источ­ник для получения красителя.

 

 

После того, как стало известно, что красители проявляют антимикробную активность, немецкий ученый Домагк (1932) получил азокраситель, названный им пронтозилом, который проявлял высокую терапевтическую активность при тяжелых стрептококковых инфекциях.

 

 

Это открытие послужило началом нового этапа в развитии химиотерапии.

Основной задачей химиотерапии является изыскание средств борьбы с инфекционными заболеваниями. Химиотерапевтическими средствами называются такие вещества, которые избирательно действуют иа патогенные микроорганизмы и поч­ти не действуют в тех же концентрациях на макроорганизм.

Основные положения химиотерапии впервые сформулировал русский ученый Д. Л. Романовский (1891).

Высокая активность сульфаниламидных препаратов при ле­чении заболеваний, при которых наблюдалась большая смерт­ность (крупозное воспаление легких, менингит, газовая гангре­на, рожистое воспаление и т.п.), вызвала большой интерес к этим соединениям ученых многих стран мира - химиков, био­химиков, микробиологов, клиницистов.

В нашей стране создание отечественных сульфаниламидов относится к 1935-1936 гг. В эти годы появились первые рабо­ты в области синтеза и изучения терапевтических свойств сульфаниламидов, выполненные во ВНИХФИ им. С. Орджони­кидзе под руководством известного химика-органика О. Ю. Ма­гидсона.

Первым сульфаниламидным препаратом, созданным совет­скими химиками (О. Ю. Магидсон и М. В. Рубцов), был крас­ный стрептоцид, близкий по химической структуре к зарубеж­ному пронтозилу.

 

Красный стрептоцид

Вскоре было установлено, что пронтозил, а, следовательно, «близкий к нему красный стрептоцид, расщепляются в орга­низме животного с образованием двух продуктов: сульфанил­амида (I) (высокоактивное в терапевтическом отношении ве­щество) и 1,2,4-триаминобензола (II) (токсический, физиоло­гически неактивный продукт).

 

 

Это наблюдение заставило химиков отказаться от соединений типа пронтозила и красного стрептоцида, а все внимание сосредоточить на сульфаниламиде, проявляющем высокую те­рапевтическую активность.

С этого времени пара-аминобензолсульфамид (I) получил приз­нание во всем мире.

В нашей стране он был введен в медицинскую практику в 1936 г. под названием «белый стрептоцид» в отличие от ранее созданного «красного стрептоцида».

Таким образом, белый стрептоцид (ныне его фармакопейное название стрептоцид) является родоначальником всей группы сульфаниламидных препаратов, на основе которого путем за­мены на различные радикалы водорода в сульфамидной группе (положение 1) и ароматической аминогруппе (положение 4) было получено множество сульфаниламидных препаратов с раз­ной степенью терапевтической активности.

Развитие работ по синтезу сульфаниламидных препаратов, как в нашей стране, так и за рубежом шло необыкновенно бы­стрыми темпами, особенно в первое десятилетие с момента их открытия.

К этому времени на вооружении медицины были сульфанил­амидные препараты общей структурной формулы (табл. № 3).

Но к 1944-1945 гг. с появлением первых антибиотиков (пе­нициллин, стрептомицин, грамицидин и др.), открывших новый этап в химиотерапии, интерес к сульфаниламидным препаратам несколько снизился. Этому способствовало то обстоятельство, что указанные выше сульфаниламиды действуют не продолжи­тельно и, хотя хорошо всасываются, быстро выводятся из ор­ганизма, и поэтому дозы их велики; кроме того, у некоторых микроорганизмов быстро вырабатывается сульфамидоустойчивость, а еще большее увеличение доз их приема приводит к по­вышению токсичности.

В связи с этим началась работа по созданию сульфанилами­дов пролонгированного, т. е. продленного, действия, которые, сохраняя структуру п-аминобензолсульфамида, отличаются ха­рактером радикалов. Так, были созданы препараты пролонги­рованного действия общей структурной формулы (табл. №4).

 

Таблица №4. Сульфаниламидные препараты пролонгированного действия.

 

Таблица №3. Сульфаниламидные препараты.

 

Появление этих препаратов вызвало большой интерес, так как в отличие от сульфаниламидов непродолжительного дейст­вия, они имеют то преимущество, что создают высокие концент­рации в крови и долго задерживаются в организме, что позво­ляет снизить дозы их приема, а это в свою очередь значитель­но уменьшает возможность нежелательных побочных явлений.

Обычно сульфаниламиды непродолжительного действия на­значают до 6,0 г в сутки (приемы через каждые 4 ч). Препараты длительного действия назначают в первые сутки 1,0 г, а затем по 0,5 г в день. Одним из новых и более совершенных сульфаниламидов этой группы явился созданный в последние годы препарат сверхдлительного действия сульфален, в молекуле которого R представляет собой орто-метоксипиразин.

 

Орто-метоксипиразин